Fruttosio: struttura, alimenti, metabolismo e impatto sulla salute

Il fruttosio è un monosaccaride a sei atomi di carbonio, dunque un esoso.
In soluzione esiste in forma a catena aperta e in forma ciclica, nella quale sono possibili quattro stereoisomeri.^[1]

Deriva quasi esclusivamente dalla dieta. È presente nella frutta e verdura, nel miele e nel saccarosio, ma anche in prodotti di origine industriale come lo zucchero invertito o lo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio.^[2] Gli animali sono in grado di sintetizzarlo dal glucosio o dal sorbitolo attraverso la via dei polioli.^[3]

Nell’uomo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso una via detta fruttolisi, con formazione di trioso fosfati che possono bypassare le principali fasi regolatrici della glicolisi per entrare nei percorsi anabolici (lipogenesi) o catabolici.^[4]

Un’eccessiva assunzione di fruttosio può favorire l’insorgenza della gotta.^[5] Sono conosciuti due errori congeniti del metabolismo del fruttosio: la fruttosuria essenziale e l’intolleranza ereditaria al fruttosio.^[4][6]

Indice

• Cenni storici
• Proprietà chimiche
  • Anomeri
  • Potere dolcificante
• Fonti alimentari
• Assorbimento intestinale
  • GLUT5
  • GLUT2
  • Glucosio e assorbimento intestinale del fruttosio
  • Effetti intestinali del fruttosio non assorbito
• Concentrazione ematica
  • Differenze nelle concentrazioni ematiche di fruttosio e glucosio
• Fruttolisi epatica
  • Regolazione della fruttolisi epatica
  • Azioni regolatorie del fruttosio-1-fosfato
  • Destino dei trioso fosfati
• Fruttosio e gotta
• Sintesi endogena
• Errori congeniti del metabolismo del fruttosio
  • Fruttosuria essenziale o benigna
  • Intolleranza ereditaria al fruttosio
• Bibliografia

Cenni storici

Fu scoperto dal chimico francese Dubrunfaut A-P. nel 1847, lo stesso che tre anni prima, nel 1844, per primo notò il fenomeno della variazione del potere rotatorio specifico (in seguito chiamato mutarotazione), e, in seguito scoprì il disaccaride maltosio.^[7]  Nel 1857 il chimico inglese Miller W.A. coniò il termine fruttosio, dal latino fructus, che significa frutto, più il suffisso per gli zuccheri –ose.^[8]

Proprietà chimiche

Al pari degli altri esosi ha formula molecolare C₆H₁₂O₆ e peso molecolare di 180,16 g/mol.^[9]

Può esistere come due enantiomeri, che, sulla base del sistema di nomenclatura detto convenzione di Fischer o sistema D-L, sono indicati come D-fruttosio e L-fruttosio. In natura predomina l’enantiomero D, per cui di seguito con il termine fruttosio ci si riferirà a esso.

Come gli altri monosaccaridi, in soluzione può esistere in forma a catena aperta e in forma ciclica. Nella forma a catena aperta, che può essere rappresentata ricorrendo alle proiezioni di Fischer, il gruppo carbonilico in posizione 2 fa parte di un gruppo chetonico, per cui il monosaccaride è un chetoesoso, a differenza ad esempio del galattosio, glucosio, mannosio e ribosio che sono aldopentosi, in quanto il gruppo carbonilico fa parte di un’aldeide.

La presenza del gruppo carbonilico fa si che il fruttosio, al pari degli altri monosaccaridi, e del maltosio e lattosio tra i disaccaridi, sia uno zucchero riducente.^[10]

È estremamente solubile in acqua, avendo, a 20 °C, una solubilità pari a 3750 g/L, e tra i monosaccaridi risulta il più solubile. La sua elevata solubilità è alla base della sua igroscopicità, ossia la capacità di assorbire l’acqua dall’atmosfera circostante, che a sua volta è la causa delle difficoltà incontrate nell’ottenerne la forma cristallina, nella quale si presenta in forma di cristalli bianchi. La forma cristallina è stata ottenuta, con metodi efficaci ed economici, solo di recente.^[11]

Anomeri

L’anomeria è un tipo di isomeria ottica caratteristica dei monosaccaridi.

La forma a catena aperta è termodinamicamente instabile ed è presente solo in tracce a seguito della ciclizzazione conseguente all’attacco nucleofilo dell’atomo di ossigeno di uno dei gruppi ossidrilici al carbonio carbonilico. L’attacco nucleofilo porta alla formazione di un emichetale ciclico, mentre il precedente carbonio carbonilico, legando quattro ligandi differenti, diventa un centro di asimmetria, ossia un centro di chiralità, ed è chiamato carbonio emichetalico.^[12]

Poiché l’attacco nucleofilo può avvenire sia dalla parte inferiore che superiore del piano sp² del carbonio carbonilico, sarà possibile la formazione, a seconda dell’ossigeno ossidrilico che porta l’attacco nucleofilo, di quattro configurazioni differenti che differiscono nella configurazione del carbonio emichetalico. Questo fenomeno è detto mutarotazione, e porta alla formazione di quattro distinti isomeri ciclici (due paia di anomeri):

• due configurazioni piranosiche, il β-D-fruttopiranosio e l’α-D-fruttopiranosio, ossia anelli a sei atomi costituiti da un atomo di ossigeno e cinque di carbonio;
• due configurazioni furanosiche, il β-D-fruttofuranosio e l’α-D-fruttofuranosio, ossia anelli a cinque atomi costituiti da un atomo di ossigeno e quattro di carbonio.

Differendo solo nella configurazione del carbonio emichetalico, tali isomeri sono detti anomeri, e sono indicati rispettivamente come anomero α e anomero β, mentre il carbonio emichetalico è detto carbonio anomerico o centro anomerico.

Potere dolcificante

Il fruttosio è il più dolce fra gli zuccheri presenti in Natura, superato solo da alcuni additivi alimentari utilizzati come dolcificanti.^[13] Tuttavia il suo potere dolcificante dipende dallo stato fisico in cui si trova, ossia se è in forma cristallina o disciolto in acqua e, in quest’ultimo caso, il potere dolcificante è funzione della temperatura dell’acqua. Alla base di queste differenze c’è la struttura ciclica prevalente.

In forma cristallina è presente solo il β-D-fruttopiranosio, l’anomero a cui si deve la dolcezza del monosaccaride, che risulta due volte più dolce del saccarosio, un disaccaride formato da una molecola di α-D-glucosio, in forma piranosica, e una di β-D-fruttosio, in forma furanosica.

Quando viene disciolto in soluzione, la sua dolcezza varia in funzione della temperatura. Infatti una volta disciolto, sono presenti i quattro possibili anomeri, di cui l’α-D-fruttofuranosio è presente solo in tracce.^[1]

Se a 25 °C prevale il β-D-fruttopiranosio, che rappresenta circa il 68% degli anomeri presenti, all’aumentare della temperatura la sua percentuale diminuisce e a 80 °C è scesa a circa il 50%. Quindi, considerando che le strutture furanosiche non sono dolci, all’aumentare della temperatura il potere dolcificante del fruttosio si riduce, e, ad esempio a 40 °C ha circa lo stesso potere dolcificante del saccarosio, mentre a 60 °C è significativamente meno dolce.

Fonti alimentari

Il fruttosio è un componente naturale della dieta dell’uomo, essendo presente nella frutta (fino al 5–8% del peso) e in quantità inferiori nelle verdure, specialmente in ortaggi da fusto o da bulbo come le cipolle, e nei tuberi come le patate.^[2]

Tra i frutti, l’uva, le mele e le pere ne contengono buone quantità, mentre la quantità più elevata si riscontra nei fichi secchi, a seguito della disidratazione e quindi concentrazione del monosaccaride, e nei succhi di mela e pera.

Per migliaia di anni, prima della modernizzazione e specializzazione nei metodi di lavorazione sia in ambito agricolo che alimentare, l’assunzione giornaliera di fruttosio era compresa tra circa 16 e 24 grammi, derivante per la maggior parte da frutta e miele.^[13]
Attualmente il suo consumo pro-capite è stimato oscillare tra gli 8 e i 100 grammi, con una media di circa 80 grammi negli USA. La maggior parte dell’aumento deriva dal consumo di fruttosio proveniente da fonti differenti rispetto a frutta e verdura, quali:

• miele, dove arriva a costituire fino al 40% del peso;
• succhi concentrati, come alcuni omogeneizzati di frutta, dove costituisce oltre il 60% del peso;
• zucchero invertito, una miscela equimolare di fruttosio e glucosio ottenuta dall’idrolisi del saccarosio;
• saccarosio;
• melassa, costituita per circa un 10% da fruttosio;
• sciroppo d’acero, che contiene circa il 63% in peso di saccarosio;
• sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (HFCS), dove il fruttosio costituisce fino al 90% del peso; questo sciroppo è ampiamente utilizzato dall’industria alimentare, ad esempio per addolcire le bevande.^[2]

Tranne il saccarosio e gli alimenti e bevande che lo contengono, in tutti gli altri casi il fruttosio è presente in forma libera. Ovviamente, la fonte più ricca è rappresentata dal fruttosio in forma cristallina, utilizzato spesso come dolcificante.

Assorbimento intestinale

Nei mammiferi la digestione dei carboidrati avviene grazie all’azione di specifiche idrolasi, quali le disaccaridasi presenti nella membrana dell’orletto a spazzola degli enterociti e la alfa-amilasi pancreatica, enzimi in grado di idrolizzare i legami glicosidici dei disaccaridi, oligosaccaridi e polisaccaridi liberando i monosaccaridi costituenti.^[14]

Il fruttosio in forma libera presente nell’intestino tenue può derivare dall’idrolisi del saccarosio o essere ingerito come tale.

L’assorbimento dei monosaccaridi avviene a livello della membrana apicale degli enterociti dell’intestino tenue, dove il loro passaggio all’interno della cellula è mediato da specifiche proteine transmembrana che fungono da trasportatori. I trasportatori per il fruttosio appartengono alla famiglia GLUT (glucose transporter), proteine che permettono la diffusione facilitata dei monosaccaridi attraverso la membrana plasmatica. Nei mammiferi la famiglia GLUT si compone di 14 membri, suddivisi in tre classi sulla base dell’omologia di sequenza e della selettività di substrato.^[15] Sette di questi sono in grado di trasportare il fruttosio, e i più importanti a livello intestinale sono GLUT2 e GLUT5. Gli altri trasportatori che mostrano gradi differenti di selettività per il monosaccaride sono GLUT7, GLUT8, GLUT9a/b, GLUT11 e GLUT12.^[13]

Di contro, glucosio e galattosio sono principalmente assorbiti a mezzo del trasportatore SGLT1, proteina transmembrana della famiglia dei co-trasportatori sodio-glucosio. SGLT1 opera un trasporto attivo dei due monosaccaridi sfruttando l’energia del gradiente elettrochimico transmembrana degli ioni sodio.^[16]

GLUT5

L’assorbimento del fruttosio avviene nella parte distale del duodeno e nel digiuno, principalmente a mezzo del trasportatore GLUT5, un trasportatore insulino-indipendente.^[17]

Tra i sette membri della famiglia GLUT capaci di trasportare il fruttosio, GLUT5 è il più selettivo ed efficiente per il monosaccaride, per il quale presenta una elevata affinità, con una K_m di circa 6 mM, mentre non è in grado di trasportare né glucosio né galattosio.^[18] È presente principalmente nell’intestino tenue, come GLUT2, ma si ritrova anche nel rene, nel tessuto adiposo, negli spermatozoi, nel testicolo, nel cervello e nel muscolo scheletrico.^[19]

In fase prenatale sia i livelli dell’mRNA per GLUT5 nell’enterocita che la velocità di trasporto del fruttosio sono molto bassi, ma aumentano rapidamente con lo svezzamento, a prescindere dalla dieta. Dopo lo svezzamento i livelli dell’mRNA per GLUT5 possono essere ulteriormente indotti da diete contenenti il monosaccaride.^[20]

Sembra che un’alimentazione ricca in fruttosio induca a livello intestinale la sintesi di thioredoxin-interacting protein (TXNIP), che si lega a GLUT5 e lo regola.^[21]

Inoltre è stato dimostrato che ChREBP, un fattore di trascrizione che risponde all’assunzione di carboidrati, in particolare ai livelli di glucosio-6-fosfato, sia in grado di regolare la trascrizione di TXNIP e del gene che codifica per GLUT5 intestinale, ed è necessario per la tolleranza sistemica al fruttosio.^[22]

A livello intestinale il fruttosio è assorbito a una velocità inferiore a quella del glucosio. Questo potrebbe essere dovuto sia alla minore attività di GLUT5 e GLUT2 nei suoi confronti, sia alle differenze intrinseche nel meccanismo di trasporto, poiché l’assorbimento del fruttosio si affida esclusivamente a sistemi passivi.^[19] La velocità di assorbimento intestinale del fruttosio aumenta in caso di una sua assunzione cronica, in conseguenza della rapida up-regolazione del gene che codifica per GLUT5.^[20]

GLUT2

L’uscita dall’enterocita del fruttosio, che avviene a livello della membrana basolaterale, è mediata da GLUT2, il secondo maggior trasportatore intestinale del fruttosio, responsabile anche dell’uscita del glucosio e galattosio.^[13]
È un trasportatore ad alta capacità e bassa affinità per il glucosio, il galattosio e il fruttosio, con K_m rispettivamente di circa 20 mM, 96 mM e 67 mM. Al pari di GLUT5, non è sensibile all’insulina.^[19]

Valori approssimati di K_m (mM) per il trasporto di glucosio, galattosio e fruttosio tramite i trasportatori SGLT1, GLUT2 e GLUT5.

Trasportatori	Valore approssimato di Km
	D-Glucosio	D-Galattosio	D-Fruttosio
SGLT1	0.5	1	Nessuna interazione
GLUT2	20	96	67
GLUT5	Nessuna interazione	Nessuna interazione	6

Oltre che nell’intestino, GLUT2 si trova anche nelle cellule epiteliali del rene, negli epatociti, dove GLUT5 è scarsamente espresso, e nelle cellule beta del pancreas. Poiché negli epatociti e nelle cellule epiteliali renali media l’assorbimento del fruttosio, è in grado di operare un trasporto facilitato bidirezionale.
Inoltre, nelle cellule beta e negli epatociti agisce anche come sensore della concentrazione ematica del glucosio.^[23]

Nota: GLUT8 può contribuire all’assorbimento epatico del fruttosio.^[24]

Glucosio e assorbimento intestinale del fruttosio

La capacità dell’intestino di assorbire il fruttosio è saturabile e, in un soggetto adulto sano, è compresa tra circa 5 grammi fino a oltre 50 grammi. Inoltre è influenzata dalla presenza nel lume intestinale del glucosio.^[25]

Quando il fruttosio non è ingerito assieme al glucosio, non è assorbito molto efficientemente e, in condizioni fisiologiche, i sintomi del suo malassorbimento compaiono in modo dose-dipendente a partire da un carico di circa 12 grammi. Tuttavia, l’assunzione del solo fruttosio è piuttosto rara, essendo normalmente assunto, ad esempio, con il saccarosio o, ai pasti, con l’amido, un polisaccaride formato da unità di glucosio.

Sperimentalmente è stato osservato che la coingestione di glucosio con 50 grammi di fruttosio attenua i sintomi di malassorbimento in modo dose-dipendente, e, con miscele equimolari dei due monosaccaridi non è stato osservato nessun sintomo di malassorbimento fino a una quantità complessiva di zuccheri pari a 100 grammi. Quindi l’assorbimento del fruttosio risulta massimo quando è presente, nel lume intestinale, in miscele equimolari con il glucosio. Degno di nota è che il meccanismo alla base di tale fenomeno non è ancora stato chiarito.^[26]

Queste osservazioni sono molto importanti, ad esempio considerando l’alimentazione sportiva, in quanto, nel corso della competizione o dell’allenamento, l’atleta può necessitare di un elevato apporto di carboidrati nell’unità di tempo, che può essere ottenuto con miscele di maltodestrine, quindi glucosio, e fruttosio.^[27]

Effetti intestinali del fruttosio non assorbito

Il fruttosio non assorbito provoca un aumento della pressione osmotica intraluminale nella parte distale del piccolo intestino e nel colon con conseguente richiamo di fluidi nel lume intestinale.^[28]

Inoltre, al pari delle fibre, dell’amido resistente o degli zuccheri che sfuggono alla digestione e successivo assorbimento in quantità rilevanti, una volta raggiunto il colon può essere fermentato anaerobicamente dai batteri del microbiota intestinale, che è parte del più ampio microbiota umano.

Come risultato si ha una produzione eccessiva di gas, quali metano, anidride carbonica e idrogeno, e acidi grassi a catena corta, ossia acidi grassi la cui catena carboniosa ha una lunghezza compresa tra due e che cinque atomi. Tra le molecole prodotte, le principali sono gli acidi acetico, propionico e butirrico, presenti in un rapporto molare pari a circa 60:20:20 (acetico:propionico:butirrico).^[29]

Molti di questi metaboliti batterici possono influenzare la motilità intestinale e causare, assieme al richiamo di fluidi indotto dalla presenza di fruttosio non assorbito, vari sintomi gastrointestinali quali sensazioni di malessere, mal di stomaco, gonfiore e diarrea.^[30]

Concentrazione ematica

Una volta lasciato l’enterocita, il fruttosio entra nella circolazione portale e da questa è veicolato principalmente al fegato. Il suo ingresso in circolo è più lento rispetto a quello del glucosio, i suoi livelli sono più bassi, ma vi permane più a lungo.^[19]

Nei soggetti adulti sani la sua concentrazione sierica è pari a circa 0,008 mM, mentre quella plasmatica è pari a circa 0,03–0,04 mM.^[13]

Se invece si considerano soggetti sani che consumino una dieta ad alto contenuto di fruttosio o saccarosio:

• nella circolazione periferica i livelli plasmatici possono aumentare acutamente anche di 10 volte, raggiungendo valori di 0,2–0,5 mM, quindi sempre nel range millimolare basso, per tornare ai livelli di digiuno entro due ore;^[31]
• nella circolazione portale la sua concentrazione plasmatica può invece raggiungere bassi valori millimolari, quindi maggiori dei precedenti.^[32]

Pertanto esiste un forte gradiente di concentrazione del fruttosio tra il sangue che raggiunge il fegato e quello che lascia l’organo, il che significa che il fegato, e anche il pancreas, è esposto a concentrazioni di fruttosio maggiori rispetto ad altri organi non splancnici, come il cuore, il muscolo scheletrico e il cervello.^[19]

Differenze nelle concentrazioni ematiche di fruttosio e glucosio

Nella circolazione portale, la concentrazione del fruttosio è molto più bassa rispetto a quella del glucosio, pari a circa 5,5 mM. Queste differenze sono conseguenti alle differenze nella velocità di assorbimento intestinale e nella clearance epatica dei due monosaccaridi.^[33]

A livello intestinale il fruttosio è assorbito a una velocità inferiore a quella del glucosio.^[19] Questo in parte potrebbe essere dovuto, come già visto, sia alla bassa attività di GLUT5 e GLUT2 nei suoi confronti che al fatto che il suo assorbimento avviene a mezzo di sistemi di trasporto passivi.

La clearance epatica del fruttosio è molto più efficiente rispetto a quella del glucosio. Va infatti sottolineato che il fegato, che è il principale sito per il metabolismo del fruttosio, è in grado di:

• estrarre dal sangue portale circa il 50–70% di un carico orale del monosaccaride, mentre estrae solamente un 15–30% di un carico orale di glucosio;
• riportare entro due ore la sua concentrazione plasmatica ai livelli di digiuno a seguito di un suo carico orale.

Anche i reni concorrono alla clearance del fruttosio, sebbene in misura minore rispetto al fegato, con circa un 20%.^[33]

Fruttolisi epatica

Il fegato, e in misura minore l’intestino tenue e il rene, rappresentano i principali siti per il metabolismo del fruttosio o fruttolisi.^[4] Ciò è conseguenza della presenza in queste sedi di tre enzimi, ossia la fruttochinasi (EC 2.7.1.4), la fruttosio-1-fosfato aldolasi o aldolasi B (EC 4.1.2.13), e la trioso chinasi (EC 2.7.1.28). Questi enzimi permettono la conversione del monosaccaride in intermedi della glicolisi e gluconeogenesi, ossia gliceraldeide-3-fosfato (G3P) e diidrossiacetone fosfato (DHAP).^[10]

Nell’epatocita il fruttosio viene fosforilato a fruttosio-1-fosfato (F1P) nella reazione catalizzata dalla fruttochinasi, con il consumo di una molecola di ATP.

Fruttosio + ATP → F1P + ADP

La fruttochinasi ha una bassa K_m per il fruttosio, pari a circa 0,5 mM, ed può fosforilare rapidamente il monosaccaride. Di contro il fruttosio è uno scarso substrato per la glucochinasi (EC 2.7.1.2), per il quale ha un’affinità circa 20 volte inferiore rispetto a quella per il glucosio. Infine l’enzima non risponde alla carica energetica della cellula, a differenza dell’esochinasi e della fosfofruttochinasi-1.^[18]

A differenza della fruttochinasi dei mammiferi, la fruttochinasi vegetale fosforila il fruttosio nella posizione 6 a dare fruttosio-6-fosfato, al pari di alcuni enzimi batterici.^[34]

La fosforilazione intrappola il fruttosio all’interno della cellula, lo attiva per il suo successivo metabolismo e ne mantiene bassa la concentrazione citosolica, il che favorisce il suo ulteriore ingresso nella cellula.
Il fruttosio-1-fosfato prodotto viene scisso in DHAP e gliceraldeide, nella reazione catalizzata dalla fruttosio-1-fosfato aldolasi.

F1P → DHAP + Gliceraldeide

Mentre il DHAP è un intermedio della glicolisi e gluconeogenesi, la gliceraldeide deve essere fosforilata a G3P per entrare nella via glicolitica o gluconeogenetica. La reazione è catalizzata dalla trioso chinasi e comporta il consumo di una molecola di ATP.^[10]

Gliceraldeide + ATP → G3P + ADP

La reazione complessiva è quindi:

Fruttosio + 2 ATP → DHAP + G3P + 2 ADP

Regolazione della fruttolisi epatica

Una volta prodotti i trioso fosfati, le vie metaboliche del glucosio e fruttosio convergono. Tuttavia, i passaggi che portano alla conversione di una molecola di fruttosio in due molecole di trioso fosfati non richiedono l’intervento né della glucochinasi né della fosfofruttochinasi-1. Ciò significa che queste molecole entrano nella via glicolitica a valle di due dei suoi principali punti di regolazione, e che pertanto la fruttolisi epatica non è soggetta a restrizioni legate alla carica energetica della cellula o all’azione di ormoni quali l’insulina o il glucagone.

Non essendo regolata, la fruttolisi è molto più veloce rispetto alla glicolisi, e, nel caso di un carico di fruttosio, può portare a una rapida espansione del pool dell’esoso monofosfato.^[18]

Azioni regolatorie del fruttosio-1-fosfato

L’aumento della concentrazione intracellulare del fruttosio-1-fosfato influenza il metabolismo epatico del glucosio, in particolare la via glicolitica, essendo in grado di modulare l’attività di due suoi enzimi: la glucochinasi e la piruvato chinasi (EC 2.7.1.40).^[35]

La glucochinasi viene attivata grazie al fatto che il fruttosio-1-fosfato ne promuove il rilascio da GRP, una proteina inibitoria che lega la forma inattiva dell’enzima nel nucleo. Ciò promuove la fosforilazione e l’uptake del glucosio, e la sintesi del glicogeno.^[36]

Il fruttosio-1-fosfato è un attivatore allosterico della piruvato chinasi, l’enzima che catalizza l’ultima tappa della glicolisi, contribuendo così all’aumento dei livelli circolanti di lattato conseguenti all’ingestione di fruttosio.^[35]

Inoltre il fruttosio-1-fosfato può:

• incrementare la sintesi del glicogeno epatico inibendo allostericamente la glicogeno fosforilasi (EC 2.4.1.1), enzima della glicogenolisi;^[37]
• stimolare la sintesi di acido urico attivando allostericamente la AMP deaminasi (EC 3.5.4.6).^[38]

Destino dei trioso fosfati

I trioso fosfati derivanti dalla fruttolisi possono entrare nella gluconeogenesi, nella lipogenesi o nelle vie ossidative.^[39]

Nel fegato, il principale destino metabolico del fruttosio è quello di essere convertito in glucosio attraverso la gluconeogenesi, per essere rilasciato in circolo o accumulato in forma di glicogeno, in base alle necessità di regolazione della glicemia.

• Se si considera un soggetto a digiuno, i bassi livelli di fruttosio-2,6-bisfosfato inibiscono la fosfofruttochinasi-1 (EC 2.7.1.11), e quindi la glicolisi, mentre permettono l’attivazione della fruttosio-1,6-bisfosfatasi, e quindi della gluconeogenesi. In queste condizioni l’assunzione di fruttosio porterà i trioso fosfati derivati dal fruttosio di preferenza verso la sintesi di glucosio e il suo rilascio in circolo al fine di mantenere a livelli normali la glicemia.^[18] Un discorso simile vale nel corso dell’esercizio fisico.
• Al contrario, nello stato alimentato i trioso fosfati derivanti dalla fruttolisi saranno utilizzati come substrato per la sintesi del glicogeno.^[19]

Parte del fruttosio può essere anche essere ossidato ad anidride carbonica e acqua per la produzione di ATP attraverso il ciclo di Krebs, o a lattato o a lattato, che viene poi rilasciato in circolo con un meccanismo simile al ciclo di Cori; questo processo è vantaggioso per il muscolo in attività, poiché lo rifornisce di un ulteriore substrato energetico.^[40]

Una piccola frazione dei trioso fosfati derivanti dal fruttosio può essere utilizzata come precursori per la sintesi degli acidi grassi e quindi dei trigliceridi.^[41]

Infine, è stato osservato che in soggetti adulti sani un’ingestione acuta di fruttosio si associa a una riduzione dei livelli degli acidi grassi liberi circolanti. Ciò può essere dovuto a un’aumentata clearance degli stessi acidi grassi o a una inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo. Tuttavia il meccanismo alla base di questo effetto non è ancora stato chiarito.^[39]

Fruttosio e gotta

La gotta è una condizione infiammatoria delle articolazioni dovuta alla deposizione nelle stesse di cristalli di acido urico, deposizione conseguente alla presenza di elevati livelli circolanti di acido urico.

La gotta è stata associata anche a elevate assunzioni di fruttosio.^[40] Perché?

La rapida fosforilazione epatica del fruttosio provoca una drastica riduzione dell’ATP e il contestuale sequestro (intrappolamento) del fosfato libero (P_i). La conseguente impennata dei livelli di AMP e la contemporanea carenza di P_i attivano l’enzima AMP deaminasi, che viene ulteriormente stimolato in modo allosterico dal fruttosio-1-fosfato. Questo enzima, catalizzando la conversione dell’AMP in IMP, avvia i nucleotidi adenilici verso la degradazione finale in acido urico.^[37]

Infine, il fruttosio può contribuire alla produzione di acido urico anche stimolando la sintesi delle purine.^[42]

Sintesi endogena

Sebbene la maggior parte del fruttosio derivi dall’alimentazione, gli animali, e quindi anche l’uomo, sono in grado di produrlo attraverso la via dei polioli.^[43] Presente in numerosi tessuti e organi, permette la conversione del glucosio in fruttosio, via sorbitolo.^[3]

• Nel primo passaggio il glucosio è ridotto a sorbitolo in una reazione catalizzata dalla aldoso reduttasi (EC 1.1.1.21), una reduttasi NADPH dipendente dotata di un’ampia specificità per i monosaccaridi essendo in grado di ridurre anche il galattosio a galattitolo.
• Nel passaggio successivo il sorbitolo è ossidato a fruttosio in una reazione catalizzata dalla sorbitolo deidrogenasi (EC 1.1.1.14), reduttasi NADH dipendente.

Il fruttosio sintetizzato per via endogena rappresenta la fonte primaria di energia per gli spermatozoi e potrebbe essere importante per la fertilità.^[44]

Errori congeniti del metabolismo del fruttosio

Il metabolismo del fruttosio è interessato da due errori congeniti, la fruttosuria essenziale o benigna e l’intolleranza ereditaria al fruttosio, entrambe malattie autosomiche recessive.

Fruttosuria essenziale o benigna

La fruttosuria essenziale o benigna è dovuta alla deficienza della fruttochinasi epatica.
Descritta per la prima volta nel 1876, è una condizione asintomatica e benigna, e in molti casi non viene neppure rilevata. A seguito dell’ingestione di fruttosio, saccarosio o sorbitolo si osservano elevati livelli plasmatici di fruttosio, che è parzialmente escreto come tale con le urine mentre la parte non escreta può essere fosforilata dalla esochinasi nel tessuto adiposo, muscolare e in parte nel fegato, a dare fruttosio-6-fosfato.
Data la sua natura benigna non è raccomandata alcuna restrizione alimentare.^[4]

Intolleranza ereditaria al fruttosio

L’intolleranza ereditaria al fruttosio è un grave disordine metabolico.
Si manifesta tipicamente al momento dello svezzamento, quando nella dieta vengono introdotti per la prima volta alimenti contenenti fruttosio.^[6]

È causata da una deficienza dell’enzima fruttosio-1-fosfato aldolasi, che è principalmente attivo nel fegato, nei reni e nell’intestino tenue.
A causa di questa carenza, e dell’attività rapida e non regolata della fruttochinasi, il fruttosio ingerito viene rapidamente fosforilato. Tuttavia, il prodotto intermedio, il fruttosio-1-fosfato, non può essere scisso e quindi si accumula in grandi quantità nel citosol degli epatociti.
Questo accumulo innesca una cascata di eventi tossici.

Intrappolamento del fosfato e deplezione di ATP
Il fruttosio-1-fosfato sequestra il fosfato all’interno della cellula, causando una grave ipofosfatemia intracellulare. In pratica, il fosfato rimane “intrappolato”.
Questa deplezione di fosfato cellulare ha due conseguenze principali:

• Ipoglicemia acuta.
  La carenza di P_i inibisce sia la glicogenolisi sia la gluconeogenesi, provocando un pericoloso calo dei livelli di glucosio nel sangue.
• Aumento dell’acido urico
  L’elevato consumo di ATP durante la fosforilazione iniziale del fruttosio, unito all’impossibilità di rigenerarlo a causa dell’intrappolamento del fosfato, porta a una deplezione di ATP. Questo induce la degradazione dell’AMP verso la produzione di acido urico, tramite l’attivazione dell’enzima AMP deaminasi.

La grave carenza di ATP compromette numerosi processi cellulari che dipendono dall’energia, provocando danno epatico e disfunzione renale.

L’intolleranza ereditaria al fruttosio è una condizione seria e potenzialmente fatale se non trattata. Tuttavia, poiché i sintomi compaiono solo in seguito all’esposizione al fruttosio, la terapia consigliata consiste in una dieta priva di fruttosio, saccarosio e sorbitolo.^[4]

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Domande Frequenti

Perché il fruttosio viene metabolizzato più velocemente del glucosio?

Il fruttosio salta i due principali punti di regolazione della glicolisi, ovvero la glucochinasi e la fosfofruttochinasi-1. Entrando nella via metabolica a valle come trioso fosfato, la fruttolisi epatica non è soggetta a restrizioni legate alla carica energetica cellulare.

Quali sono le cause dei sintomi intestinali da malassorbimento?

Il fruttosio non assorbito richiama fluidi nel lume intestinale per effetto osmotico. Raggiunto il colon, viene fermentato anaerobicamente dal microbiota, producendo una quantità eccessiva di gas (metano, idrogeno, anidride carbonica) e acidi grassi a catena corta, causa di gonfiori.

In che modo l'ingestione di fruttosio aumenta l'acido urico?

La rapida e non regolata fosforilazione del fruttosio causa una deplezione di ATP e l'intrappolamento del fosfato libero. La conseguente carenza di fosfato e l'aumento dell'AMP attivano l'enzima AMP deaminasi, che accelera la degradazione dei nucleotidi purinici fino alla sintesi di acido urico.

Cos'è l'intolleranza ereditaria al fruttosio e come si cura?

Si tratta di un grave errore congenito del metabolismo causato dalla deficienza dell'enzima fruttosio-1-fosfato aldolasi (aldolasi B). Provoca l'accumulo tossico di fruttosio-1-fosfato e deficit energetici; l'unica terapia efficace è una dieta priva di fruttosio e sorbitolo.