Biochimica

Maresine: biosintesi, meccanismi d’azione e implicazioni nutrizionali

Le maresine sono una famiglia di molecole lipidiche bioattive coinvolte nella risoluzione dell’infiammazione e nella rigenerazione tissutale.[1]

Sono state individuate quattro classi di maresine: le maresine 1 (MaR1) e 2 (MaR2), le MCTR e le maresine L1 (MaR-L1) e L2 (MaR-L2). Le maresine fanno parte del più ampio gruppo degli SPM.[2]

Sono prodotte, a partire da acidi grassi polinsaturi omega-3, per lo più nei macrofagi, ma anche nei leucociti e piastrine, attraverso vie di sintesi differenti che hanno in comune il primo passaggio: l’ossigenazione dell’acido docosapentaenoico (DPA) o dell’acido docosaesaenoico (DHA) in posizione 14, in una reazione catalizzata dalla 12-lipossigenasi. Sono molecole dotate di centri chirali e numerosi doppi legami, anche in configurazione trans.[3]

Le maresine e gli altri SPM sono prodotti a partire da acidi grassi derivanti dall’acido alfa-linolenico (ALA). Negli esseri umani, la conversione di ALA in DPA, in acido eicosapentaenoico (EPA) e soprattutto in DHA è scarsamente efficiente, con un tasso di conversione in DHA oscillante tra lo 0% e il 4%, sebbene nelle donne in età fertile possa arrivare a un 9%.[4][5][6] Da ciò risulta evidente l’importanza dell’assunzione con la dieta del DHA.

In Sintesi: Punti chiave

  • Definizione: le maresine sono mediatori lipidici bioattivi derivati dagli omega-3.
  • Biosintesi: originano dall’ossigenazione del DHA o del DPA a opera della 12-lipossigenasi.
  • Meccanismi molecolari: esplicano la loro azione legandosi a specifici recettori di membrana, cui segue l’attivazione di cascate intracellulari del segnale.
  • Attività cellulare: promuovono lo switch fenotipico dei macrofagi da pro-infiammatori a riparativi e stimolano l’efferocitosi e la clearance dei neutrofili apoptotici.
  • Implicazioni nutrizionali: data la limitata conversione dell’ALA in DHA, l’apporto dietetico di DHA è determinante per prevenire il “deficit di risoluzione” e il rischio di infiammazione cronica di basso grado.

Indice

Gli SPM

I benefici per la salute associati all’assunzione di acidi grassi polinsaturi omega-3 sono stati evidenziati per la prima volta da studi condotti su popolazioni di eschimesi della Groenlandia e danesi.[7]

Questa scoperta ha aperto la strada a ulteriori studi mirati a definire quale fosse l’azione a livello molecolare di questa classe di acidi grassi, in particolare degli acidi docosapentaenoico, eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico. Sono stati individuati differenti meccanismi molecolari, quali un’azione diretta attraverso il legame a specifici recettori di membrana, modifiche della fluidità della membrana plasmatica, e la produzione di lipidi bioattivi coinvolti attivamente nel processo di risoluzione dell’infiammazione, indicati come SPM, dall’inglese specialized pro-resolving mediators. Agli SPM appartengono tre classi di derivati lipidici: maresine, resolvine e protectine.[8][9][10]

Tra gli SPM, le maresine sembrano avere un potenziale terapeutico in condizioni quali malattie cardiovascolari, danno epatico e asma.[2]

Da notare che il termine “maresina” rispecchia l’origine e la funzione biologica di questa classe di lipidi, essendo l’acronimo di “macrophage mediators in the resolution of inflammation”.

Biosintesi

Considerando la sintesi nei macrofagi delle maresine a partire dal DHA, la prima ad essere prodotta, e anche la prima ad essere stata identificata, è la MaR1, che è il prodotto di una via che si compone di tre passaggi.

La biosintesi inizia con l’ossigenazione dell’acido docosaesaenoico in posizione 14, in una reazione catalizzata dalla 12-lipossigenasi (12-LOX; EC 1.13.11.31). Il prodotto della reazione è il 14S-idroperossi-DHA (14S-HpDHA), intermedio idroperossidico che potrà seguire differenti vie metaboliche.[11]

Nel secondo passaggio si verifica l’epossidazione del 14S-idroperossi-DHA, catalizzata dalla 12-lipossigenasi, a dare un 13-14 epossido, la 13S,14S-epossimaresina (13S,14S-eMaR o 13S,14S-epossi-DHA), molecola centrale anche nella biosintesi della MaR2 e di MCTR1, MCTR2, ed MCTR3.[12]

L’epossido va di seguito incontro ad una idrolisi enzimatica che porta all’introduzione di un gruppo idrossilico in posizione 7 assieme ad un riarrangiamento dei doppi legami con formazione della MaR1.[12]
La molecola è presente anche negli invertebrati inferiori, come i Platelminti, il che suggerisce che la sua struttura e funzione siano state conservate nel corso dell’evoluzione.[3]

Formula di struttura della maresina 1 (MaR1), derivato del DHA ad azione analgesica
Formula di Struttura della Maresina 1

Il 14S-idroperossiDHA può subire una seconda ossigenazione catalizzata dalla 5-lipossigenasi, con formazione del 7S,14S-diidrossi-DHA (E,Z,E), un isomero della MaR1.[1]

La MaR2 (13R,14S-diHDHA) viene sintetizzata dall’intermedio 13S,14S-epossimaresina in una reazione catalizzata dalla epossido idrolasi solubile (EC 3.3.2.10). Al pari della MaR1 presenta un triene coniugato, ma con geometria Z,E,E.[13]

MCTR

Dalla 13S,14S-epossimaresina deriva la famiglia di molecole detta MCTR, acronimo dell’inglese maresin conjugates in tissue regeneration.

Il primo componente ad essere sintetizzato è MCTR1 (13R-glutationil,14S-HDHA) in una reazione in cui il 13S,14S-eMaR reagisce con il glutatione. La reazione può essere catalizzata da due enzimi appartenenti alla famiglia delle glutatione S-transferasi: la leucotriene C4 sintetasi o LTC4S (EC 4.4.1.20) e la GSTM4 (EC 2.5.1.18).

La γ-glutamil transferasi (EC 2.3.2.2), il secondo enzima ad intervenire, catalizza la rimozione della porzione γ-glutammilica di MCTR1 con formazione di MCTR2 (13R-cisteinilglicinil,14S-HDHA).

Formule di struttura di derivati delle maresine: le MCTR o Maresin Conjugates in Tissue Regeneration
Formule di Struttura dei Coniugati MCTR

Infine, nella reazione catalizzata da una dipeptidasi, viene scisso il legame tra i residui di cisteina e glicina di MCTR2 con formazione del terzo membro della famiglia: MCTR3 (13R-cisteinil,14S-HDHA).
Le molecole appartenenti a questa famiglia, al pari della MaR2, presentano un triene coniugato Z,E,E.[14][15]

Maresina-L1 e maresina-L2

Passando dai macrofagi alle piastrine e leucociti, è stata osservata la produzione di derivati del DHA definiti maresine-L, in particolare la MaR-L1 (14S-22-diHDHA), e la MaR-L2 (14R,22-diHDHA).[16]

La via di sintesi che porta alla produzione della MaR-L1 ha inizio dall’intermedio 14S-idroperossi-DHA che viene ridotto a 14S-HDHA, in una reazione catalizzata da una perossidasi.[1]

Formule di struttura della maresina-L1 (MaR-L1) e della maresina-L2 (MaR-L2)
Formule di Struttura della Maresina-L1 e della Maresina-L2

Nel passaggio successivo il 14S-HDHA subisce una ossidazione in posizione 22 catalizzata da enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450, con formazione della MaR-L1.[17]

La biosintesi della MaR-L2 richiede l’intervento catalitico del citocromo P450; il DHA può anche essere convertito in 14R-HDHA che a sua volta può subire un’idrossilazione in posizione 22, sempre ad opera del citocromo P450, a dare la MaR-L2.[16]

Classificazione e caratteristiche chimiche delle classi di maresine
Classe Denominazione Precursore e via Biosintetica Caratteristiche strutturali e nomenclatura IUPAC
Maresine classiche Maresina 1 (MaR1) DHA via 12-LOX/13S,14S-epossido 7R,14S-diidrossi-docosa-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z-acido esaenoico
Maresina 2 (MaR2) DHA via 12-LOX/13S,14S-epossido 13R,14S-diidrossi-docosa-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-acido esaenoico
Coniugati peptidolipidici (MCTR) MCTR1 DHA via 12-LOX e glutatione S-trasferasi 13-glutationil-14-idrossi-docosa-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-acido esaenoico
MCTR2 MCTR1 via γ-glutamil trasferasi 13-cisteinilglicinil-14-idrossi-docosa-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-acido esaenoico
MCTR3 MCTR2 via dipeptidasi 13-cisteinil-14-idrossi-docosa-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-acido esaenoico
Derivati leucocitari (MaR-L) Maresina-L1 (MaR-L1) DPA/DHA via 12-LOX (fagociti/piastrine) Isomero diidrossilato con triene coniugato in configurazione 14S-idrossilata
Maresina-L2 (MaR-L2) DPA/DHA via 12-LOX (fagociti/piastrine) Isomero diidrossilato stereospecifico derivato dall’ossigenazione in C-14

Meccanismi molecolari

Gli effetti molecolari delle maresine sono successivi al loro legame a specifici recettori di membrana.

Considerando la maresina 1, la molecola si lega al recettore LGR6, un recettore accoppiato a proteine G ed espresso sulla membrana di macrofagi e fagociti. L’interazione tra la MaR1 e LGR6 attiva cascate di segnalazione intracellulare che aumentano la produzione di cAMP e coordinano la risposta di risoluzione, stimolando la capacità fagocitica senza scatenare risposte citotossiche o pro-infiammatorie.[18]

Per quanto riguarda la MaR2 e i coniugati MCTR, sembrano essere coinvolti ulteriori recettori GPCR specifici e vie di segnalazione distinte nel controllo dell’organogenesi e della rigenerazione dei tessuti.[19][20]

Meccanismi cellulari

A livello cellulare, una delle funzioni delle maresine è la capacità di promuovere lo switch fenotipico dei macrofagi.

Durante la fase acuta dell’infiammazione, i macrofagi assumono prevalentemente un fenotipo pro-infiammatorio, caratterizzato dalla secrezione di citochine infiammatorie, come il TNF-α e l’interleuchina-6, e dalla generazione di specie reattive dell’ossigeno. MaR1 e MaR2 inducono la riprogrammazione del macrofago verso un fenotipo pro-risolutivo e riparativo.[12]

Questa modifica fenotipica spegne la produzione di citochine pro-infiammatorie, inibisce il reclutamento di ulteriori neutrofili, e stimola fortemente l’efferocitosi, ovvero il processo di clearance e rimozione per fagocitosi dei neutrofili apoptotici e dei detriti cellulari, un passaggio indispensabile per il ripristino dell’omeostasi tissutale.[3]

Implicazioni nutrizionali

La sintesi endogena delle maresine e degli altri SPM dipende dalla disponibilità dei loro precursori, ossia acidi grassi omega-3 a catena lunga, in particolare DHA e DPA. A causa della limitata efficienza dell’organismo umano nel convertire ALA, uno degli acidi grassi essenziali con l’acido linoleico, in DHA, l’apporto dietetico gioca un ruolo determinante nell’efficienza dei processi risolutivi.[4]

L’attuale modello alimentare occidentale, caratterizzato da un elevato rapporto tra acidi grassi polinsaturi omega-6 e omega-3, crea le premesse per una condizione definita “deficit di risoluzione”.[9] In assenza di un adeguato apporto dietetico di DHA, la capacità dei macrofagi di generare concentrazioni sufficienti di maresine viene compromessa, concorrendo al fallimento dello spegnimento dell’infiammazione e favorendo il passaggio da un processo infiammatorio acuto a uno stato di infiammazione cronica di basso grado, patogenesi alla base di numerose malattie metaboliche, cardiovascolari e neurodegenerative.[10]

Bibliografia

  1. a b c Serhan C.N., Yang R., Martinod K., Kasuga K., Pillai P.S., Porter T.F., Oh S.F., Spite M. Maresins: novel macrophage mediators with potent antiinflammatory and proresolving actions. J Exp Med 2009;206(1):15-23. doi:10.1084/jem.20081880
  2. a b Berrocal-Navarrete F., Marín-Sanhueza P., Norambuena-González R., Quiñones San Martín M., Herrera-Vielma F., González D.R., Zúñiga-Hernández J. Maresins. Biomolecules 2026;16(1):139. doi:10.3390/biom16010139
  3. a b c Serhan C.N., Dalli J., Karamnov S., Choi A., Park C.K., Xu Z.Z., Ji R.R., Zhu M., Petasis N.A. Macrophage proresolving mediator maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain. FASEB J 2012;26(4):1755-65. doi:10.1096/fj.11-201442
  4. a b Gerster H. Can adults adequately convert alpha-linolenic acid (18:3n-3) to eicosapentaenoic acid (20:5n-3) and docosahexaenoic acid (22:6n-3)? Int J Vitam Nutr Res 1998;68(3):159-73.
  5. ^ Burdge G.C., Wootton S.A. Conversion of α-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr 2002;88(4):411-420. doi:10.1079/BJN2002689
  6. ^ Giltay E.J., Gooren L.J., Toorians A.W., Katan M.B., Zock P.L. Docosahexaenoic acid concentrations are higher in women than in men because of estrogenic effects. Am J Clin Nutr 2004;80(5):1167-1174. doi:10.1093/ajcn/80.5.1167
  7. ^ Dyerberg J., Bang H.O., Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr 1975;28:958-966. doi:10.1093/ajcn/28.9.958
  8. ^ Levy B.D., Clish C.B., Schmidt B., Gronert K., Serhan C.N. Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution. Nat Immunol 2001;2(7):612-9. doi:10.1038/89759
  9. a b Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510(7503):92-101. doi:10.1038/nature13479
  10. a b Chiang N., Serhan C.N. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem 2020;64(3):443-462. doi:10.1042/EBC20200018
  11. ^ Haeggström J.Z., Funk C.D. Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease. Chem Rev 2011;111(10):5866-98. doi:10.1021/cr200246d
  12. a b c Dalli J., Zhu M., Vlasenko N.A., Deng B., Haeggström J.Z., Petasis N.A., Serhan C.N. The novel 13S,14S-epoxy-maresin is converted by human macrophages to maresin 1 (MaR1), inhibits leukotriene A4 hydrolase (LTA4H), and shifts macrophage phenotype. FASEB J 2013;27(7):2573-83. doi:10.1096/fj.13-227728
  13. ^ Deng B., Wang C.W., Arnardottir H.H., Li Y., Cheng C.Y., Dalli J., Serhan C.N. Maresin biosynthesis and identification of maresin 2, a new anti-inflammatory and proresolving mediator from human macrophages. PLoS One 2014;9(7):e102362. doi:10.1371/journal.pone.0102362
  14. ^ Dalli J., Vlasakov I., Riley I.R., Rodriguez A.R., Spur B.W., Petasis N.A, Chiang N., Serhan C.N. Maresin conjugates in tissue regeneration biosynthesis enzymes in human macrophages. Proc Natl Acad Sci USA 2016;113(43):12232-12237. doi:10.1073/pnas.1607003113
  15. ^ Dalli J., Sanger J.M., Rodriguez A.R., Chiang N., Spur B.W., Serhan C.N. Identification and actions of a novel third maresin conjugate in tissue regeneration: MCTR3. PLoS One 2016;11(2):e0149319. doi:10.1371/journal.pone.0149319
  16. a b Hong S., Lu Y., Tian H., Alapure B.V., Wang Q., Bunnell B.A., Laborde J.M. Maresin-like lipid mediators are produced by leukocytes and platelets and rescue reparative function of diabetes-impaired macrophages. Chem Biol 2014;21:1318-1329. doi:10.1016/j.chembiol.2014.06.010
  17. ^ Shoieb S.M., El-Ghiaty M.A., Alqahtani M.A., El-Kadi A.O.S. Cytochrome P450-derived eicosanoids and inflammation in liver diseases. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2020;147:106400. doi:10.1016/j.prostaglandins.2019.106400
  18. ^ Zhao M., Li C., Zhang J., Yin Z., Zheng Z., Wan J., Wang M. Maresin-1 and its receptors RORα/LGR6 as potential therapeutic target for respiratory diseases. Pharmacol Res 2022;182:106337. doi:10.1016/j.phrs.2022.106337
  19. ^ Olsen M.V., Lyngstadaas A.V., Bair J.A., Hodges R.R., Utheim T.P., Serhan C.N., Dartt D.A. Signaling pathways used by the specialized pro-resolving mediator maresin 2 regulate goblet cell function: comparison with maresin 1. Int J Mol Sci 2022;23(11):6233. doi:10.3390/ijms23116233
  20. ^ Chiang N., Riley I.R., Dalli J., Rodriguez A.R., Spur B.W., Serhan C.N. New maresin conjugates in tissue regeneration pathway counters leukotriene D4-stimulated vascular responses. FASEB J 2018;32(7):4043-4052. doi:10.1096/fj.201701493R

Domande Frequenti

Cosa sono le maresine e qual è il loro ruolo nell'infiammazione?

Le maresine sono mediatori lipidici bioattivi prodotti da macrofagi, piastrine e leucociti a partire dal DHA. La loro funzione principale è favorire la risoluzione attiva dell'infiammazione, la riparazione dei tessuti e la clearance dei neutrofili.

Come vengono sintetizzate le maresine a partire dall'acido docosaesaenoico?

La biosintesi parte dall'ossigenazione del DHA in posizione 14 ad opera della 12-lipossigenasi, generando un intermedio epossidico che viene trasformato nelle diverse classi di maresine (MaR1, MaR2, MCTR e MaR-L) nei macrofagi, piastrine e leucociti.

Perché l'assunzione di DHA con la dieta è fondamentale per le maresine?

Poiché la conversione endogena dell'acido alfa-linolenico in DHA è estremamente ridotta negli esseri umani (0-4%), l'apporto dietetico di DHA è indispensabile per garantire un'adeguata sintesi di maresine e prevenire l'infiammazione.