Acido arachidonico: struttura, metabolismo, infiammazione, alimenti

L’acido arachidonico o ARA o 20:4n-6 è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio e 4 doppi legami cis in posizione 5, 8, 11, e 14. Poiché il primo doppio legame, rispetto all’estremità metilica, è in posizione 6, la molecola appartiene al gruppo degli acidi grassi polinsaturi omega-6 o acidi grassi omega-6.
Al pari dell’acido eicosapentaenoico o EPA o 20:5n-3 e dell’acido acido docosaesaenoico o DHA o 22:6n-3, due acidi grassi polinsaturi omega-3, anche l’acido arachidonico è un acido grasso polinsaturo a catena lunga o LC-PUFA.

Formula di struttura dello acido arachidonico, un acido grasso omega-6
Acido Arachidonico

E’ presente principalmente nelle membrane cellulari esterificato nei fosfolipidi, dunque, come EPA e DHA, è un componente strutturale delle membrane stesse. Percentualmente i valori più alti si trovano nei fosfolipidi delle piastrine.
Gli animali sono in grado di sintetizzare l’acido arachidonico a partire dell’acido linoleico o LA o 18:2n-6, il capostipite della famiglia degli acidi grassi polinsaturi omega-6, e, con l’acido alfa-linolenico o ALA o 18:3n-3, uno dei due acidi grassi essenziali per gli animali. In caso di carenza con l’alimentazione dell’acido linoleico tutti gli altri acidi grassi polinsaturi omega-6, ARA compreso, risultano essenziali, e sono per questo definiti semiessenziali.
La via di sintesi che porta ad ARA e oltre, sino al 22:5n6, utilizza un pool di desaturasi ed elongasi in comune alla via di sintesi degli acidi grassi polinsaturi omega-3, omega-7 e omega-9. La competizione per questo pool di enzimi sembrerebbe favorire gli omega-3, sebbene risulti prevalente la sintesi degli acidi grassi polinsaturi omega-6 grazie al maggior apporto di acido linoleico con l’alimentazione.
L’acido arachidonico è il precursore di numerosi mediatori lipidici bioattivi, molecole alla base di molti degli effetti funzionali attribuiti alla molecola. Un esempio sono gli eicosanoidi, ossia leucotrieni, prostaglandine, prostacicline e trombossani, alcuni con attività proinfiammatoria e altri con attività antinfiammatoria.
Nell’alimentazione umana le principali fonti sono le uova, la carne e il pesce.

CARATTERISTICHE, PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE, NOME IUPAC
Peso molecolare: 304,467 g/mol
Formula molecolare: C20H32O2
Punto di fusione: -49,5 °C (-57,1 °F; 223,6 K)
Punto di ebollizione: 170 °C (338 °F; 443,1 K) a 0,15 mm Hg
Nome IUPAC:(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid
Numero CAS: 506-32-1
PubChem: 444899
European Community (EC) Number: 208-033-4

INDICE

Sintesi

L’acido arachidonico può essere sintetizzato a partire da precursori endogeni, in particolare dall’acido linoleico, il principale acido grasso polinsaturo presente nella dieta occidentale.
La sua sintesi, che avviene a livello del reticolo endoplasmatico, si compone di cinque reazioni, di cui due di desaturazione e una di allungamento.

Sintesi dello acido arachidonico dall'acido linoleico
Sintesi di ARA

Nella prima tappa della via metabolica l’acido linoleico viene attivato a seguito del legame con il coenzima A o CoA-SH. La reazione è catalizzata da una acil-CoA sintetasi per acidi grassi a catena lunga (EC 6.2.1.3), con spesa di una molecola di ATP.

Acido linoleico + ATP + CoA ⇄ Linoleil-CoA + AMP + PPi

Il linoleil-CoA è desaturato a dare il gamma-linolenil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-6 desaturasi (EC 1.14.19.3). L’enzima possiede un dominio citocromo b5 che funge da donatore di elettroni, e introduce un doppio legame cis in posizione 6, dall’estremità carbossilica degli acil-CoA.

Linoleil-CoA + O2+ [Fe(II)-citocromo b5] + H+ ⇄ gamma-Linolenil-CoA + [Fe(III)-citocromo b5] + H2O

La delta-6 desaturasi è l’enzima limitante dell’intera via e la sua attività è influenzata da deficienze nutrizionali e processi infiammatori.
Il gamma-linolenil-CoA viene allungato di due atomi di carbonio, ossia un gruppo acetilico, ceduto dal malonil-CoA, a dare il diomo-gamma-linoleil-CoA. La reazione è catalizzata dalla elongasi 5 (EC 2.3.1.199).

gamma-Linolenil-CoA + Malonil-CoA + H+ ⇄ Diomo-gamma-linoleil-CoA + CO2 + CoA-SH

Il diomo-gamma-linoleil-CoA viene desaturato a dare arachidonoil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-5 desaturasi (EC 1.14.19.44). Al pari della delta-6 desaturasi l’enzima possiede un dominio citocromo b5 che funge da donatore di elettroni, e introduce un doppio legame cis in posizione 5 in acil-CoA che presentano un doppio legame in posizione 8 dall’estremità carbossilica.

Diomo-gamma-linoleil-CoA + O2 + [Fe(II)-citocromo b5] + H+ ⇄ Arachidonoil-CoA + [Fe(III)- citocromo b5] + H2O

L’enzima sembra essere potenzialmente limitante in caso di supplementazione con acido gamma-linolenico, tanto che la maggior parte dell’acido diomo-gamma-linolenico prodotto si inserisce in posizione sn-2 dei fosfolipidi, al pari dell’acido arachidonico. La sua attività è influenzata da fattori nutrizionali e ambientali.
Nell’ultima tappa il legame tioestere dell’arachidonoil-CoA viene idrolizzato con liberazione di acido arachidonico. La reazione è catalizzata da una acil-CoA idrolasi (EC 3.1.2.20).

Arachidonoil-CoA + H2O ⇄ Acido arachidonico + CoA-SH

Basandosi su esperimenti condotti su modelli animali, è stato supposto che anche nell’uomo un aumento dell’assunzione di acido linoleico potesse incrementare la sintesi dell’acido arachidonico. Da ciò sono conseguite raccomandazioni sulla limitazione della sua assunzione per ridurre i livelli tissutali di ARA (vedi sotto).
Tuttavia è stato dimostrato che non esiste un effetto dose-risposta tra l’assunzione di acido linoleico e i livelli tissutali di ARA in soggetti che consumino una dieta di tipo occidentale. Questi risultati sono supportati anche dall’osservazione che, negli adulti, il tasso di conversione dell’acido linoleico plasmatico/sierico in ARA è molto basso, essendo compreso tra lo 0,3% e lo 0,6%. Ma perché? Sembrerebbe che il fattore limitante non sia la saturazione tissutale di ARA, ma la reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, poiché ad esempio i livelli di ARA nei fosfolipidi del sangue aumentano a seguito di somministrazione di acido gamma-linolenico e di ARA stesso.

Distribuzione cellulare

Le cellule e i tessuti dei mammiferi sono ricchi di ARA, presente soprattutto nei loro fosfolipidi, in genere esterificato in posizione sn-2. L’acido arachidonico è senza dubbio è il più importante tra gli acidi grassi insaturi presenti nelle membrane cellulari.
Negli adulti che seguano una dieta di tipo occidentale il suo contenuto varia a seconda del tipo di cellule. Percentualmente il valore più alto si osserva nelle piastrine, dove costituisce circa il 25% degli acidi grassi dei fosfolipidi. Valori via via decrescenti si ritrovano nelle cellule mononucleate, 22%, nel fegato, 20%, negli eritrociti e nel muscolo scheletrico, 17%, nei neutrofili, 15%, e nel muscolo cardiaco, 9%.

Derivati

L’analisi del metaboloma dell’acido arachidonico evidenzia la presenza di una ampia costellazione di derivati, quali acidi grassi polinsaturi con livelli di insaturazione maggiori e catena carboniosa più lunga, come anche numerosi mediatori lipidici bioattivi, alcuni dotati di attività proinfiammatoria, altri di attività antinfiammatoria o in grado di promuovere la risoluzione degli insulti infiammatori.

Derivati dello acido arachidonico quali Leucotrieni, Trombossani e Prostaglandine
Metaboliti dell’Acido Arachidonico

Appartengono al gruppo dei mediatori lipidici bioattivi numerose molecole differenti, quali ad esempio i ligandi per i recettori degli endocannabinoidi, come l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo, i derivati nitrati dell’acido arachidonico, che sono molecole di segnalazione infiammatoria e vascolare, ma soprattutto gli eicosanoidi.

Eicosanoidi

Gli eicosanoidi, potenti mediatori ad azione autocrina e paracrina, sono un gruppo di acidi grassi ossigenati a 20 atomi di carbonio, il cui principale precursore è l’acido arachidonico. Altri precursori sono l’acido diomo-gamma-linolenico, l’EPA e il DHA.
La loro sintesi, come quella degli altri lipidi bioattivi derivanti dall’acido arachidonico è preceduta dal suo rilascio dai fosfolipidi di membrana in una reazione catalizzata dalla fosfolipasi A2 (EC 3.1.1.4). Una seconda via di rilascio di ARA, minoritaria, è rappresentata dalla sua liberazione, via idrolisi, dal diacilglicerolo o DAG, in una reazione catalizzata dalla DAG lipasi (EC 3.1.1.-).
Le vie che dall’acido arachidonico portano alla sintesi degli eicosanoidi sono conosciute come “cascata dell’arachidonato”, ed è possibile individuarvi tre vie principali, che prendono il nome dall’enzima che catalizza la prima reazione di ogni via.

  • La via della ciclossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla prostaglandina-endoperossido sintasi o ciclossigenasi (E.C. 1.14.99.1).
    L’enzima è presente in due forme isoenzimatiche indicate come ciclossigenasi 1 e 2 o COX-1 e COX-2.
    COX-1 è l’isoenzima costitutivo presente nella maggior parte delle cellule, tranne i globuli rossi.
    COX-2 è l’isoenzima inducibile. L’enzima è espresso in modo costitutivo e in assenza di infiammazione in tessuti e organi quali l’epitelio gastrico, il cuore, il rene, il sistema vascolare e il cervello, mentre può essere indotto da stimoli infiammatori in cellule quali le cellule epiteliali, i globuli bianchi e le cellule muscolari lisce.
    Questa via porta alla sintesi di diverse prostaglandine (PG) della serie 2, e i loro derivati trombossani (TX), anch’essi della serie due, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di due doppi legami carbonio-carbonio.
    Alcune di queste molecole sono dotate di attività proinfiammatoria, come la prostaglandina E2 o PGE2, altre antiinfiammatoria, come il trombossano A2 o TXA2.
  • La via della lipossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla arachidonato 5-lipossigenasi o 5-LOX (EC 1.13.11.34), e che porta alla formazione dell’acido 5-idroperossieicosatetraenoico o 5-HPETE.
    Attraverso questa via sono sintetizzati leucotrieni (LT) della serie 4, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di quattro doppi legami carbonio-carbonio. Sono molecole dotate di attività proinfiammatoria, come il leucotriene B4 o LTB4. Dai leucotrieni della serie 4 possono derivare le lipossine (LX), eicosanoidi con attività antinfiammatorie, come la lipossina A4 o LXA4 e la lipossina B4 o LXB4.
  • La via della epossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata da una delle citocromo P450 epossigenasi.
    Questa via porta alla formazione di acidi epossieicosatrienoici o EET, molecole con attività vasorilassante, effetti profibrinolitici come anche effetti antiinfiammatori. In vivo, gli EET sono rapidamente metabolizzati in acidi diidrossieicosatrienoici o DHET, in reazioni catalizzate dalla epossi idrolasi solubile. I DHET sono molecole metabolicamente meno attive degli EET.
    Sono raggruppate in questa via metabolica anche altre due serie di reazioni iniziate da altre citocromo P450 ossidasi a funzione mista, cui appartengono enzimi in grado di portare alla formazione di acidi idrossieicosatetraenoici o HETE, alcuni dei quali sono epimeri dei prodotti formati dalla lipossigenasi, e acidi monoidrossieicosatetraenoici omega-ossidati.

Acidi grassi polinsaturi derivati

L’acido arachidonico può essere convertito in 22:5n-6, attraverso quattro reazioni, di cui le prime tre avvengono nel reticolo endoplasmatico, mentre l’ultima nei perossisomi.

  • Nella prima reazione si verifica il suo allungamento, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2 o Elovl2 o dalla elongasi 5 o Elovl5 (per entrambe EC 2.3.1.199), a dare l’acido adrenico o 22:4n-6.
  • L’acido adrenico è allungato, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2, a dare il 24:4n-6.
  • Il 24:4n-6 è desaturato, nella reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, a dare il 24:5n-6.
  • Nell’ultimo passaggio, il 24:5n-6 è soggetto a beta-ossidazione perossisomiale, a dare il 22:5n-6.

L’acido arachidonico fa male?

L’idea che l’acido arachidonico sia pericoloso deriva dal fatto che:

  • diversi tra i suoi derivati sono coinvolti in molte patologie avendo azione proinfiammatoria;
  • lo stesso acido arachidonico in forma libera è un potente aggregante piastrinico, un immunosoppressore, e induce risposte infiammatorie;
  • gli effetti salutari degli acidi grassi polinsaturi omega-3 frequentemente coinvolgono un “antagonismo” con ARA: spesso infatti lo sostituiscono in parte nei fosfolipidi di membrana e ne inibiscono il metabolismo a eicosanoidi;
  • uno studio pubblicato nel 1975, in cui venivano somministrati a volontari sani 6 g/die di ARA, fu interrotto a causa di un aumento drammatico ex vivo dell’aggregazione piastrinica, un evento protrombotico.

Va però sottolineato che spesso gli effetti sopracitati sono stati osservati solo in certi tessuti o cellule e in condizioni non fisiologiche, come lo studio del 1975, per cui tali effetti, come la loro efficacia in condizioni fisiologiche rimangono da definire.
Di contro, in soggetti che assumevano 1,5 g/die di acido arachidonico non sono state evidenziate variazioni nei marker dell’infiammazione, su una serie di funzioni immunitarie, ne sulla reattività piastrinica o il tempo di sanguinamento. Tutto questo indica che una sua assunzione fino a 1,5 g/die in soggetti adulti sani non sembra avere effetti avversi.
Infine va sottolineato che ARA, quando presente in combinazione con DHA nelle formulazioni per i neonati, si associa a una miglior crescita e sviluppo, e nei prematuri all’ottenimento di uno sviluppo immunologico simile a quello dei bimbi allattati al seno, riducendo anche il rischio di enterocolite necrotizzante. Tutto ciò suggerisce un suo ruolo importante nella normale crescita e sviluppo dei neonati.

Fonti alimentari

Nella dieta dell’uomo fonti importanti sono le carni, le uova e il pesce.
Nelle carni è presente sia nei tagli magri, dove è concentrato nei fosfolipidi di membrana, che nel grasso visibile. Particolarmente ricco risulta essere il grasso del maiale, ad esempio circa 11 mg/g nel lardo, mentre tra i tagli magri i più ricchi sono quelli dell’anatra. Le carni, sia tagli magri che grassi, con le quantità minori sono quelle di manzo e agnello.
Tra i pesci si ricordano ad esempio il tonno e il salmone, con circa 3 mg/g , e le aringhe, con 0,4 mg/g. L’assunzione media giornaliera in un adulto che segua una dieta occidentale è stata stimata essere compresa tra 50 e 300 mg.

Bibliografia

  1. Akoh C.C. and Min D.B. Food lipids: chemistry, nutrition, and biotechnology. 3th Edition. CRC Press, Taylor & Francis Group, 2008
  2. Calder P. C. Dietary arachidonic acid: harmful, harmless or helpful? Br J Nutr 2007; 98:451-453. doi:10.1017/S0007114507761779
  3. Chow Ching K. Fatty acids in foods and their health implication. 3th Edition. CRC Press, Taylor & Francis Group, 2008
  4. Farvid M.S., Ding M., Pan A., Sun Q., Chiuve S.E., Steffen L.N., Willett W.C., Hu F.B. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation 2014;130:1568-1578. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010236
  5. Gregory M.K., Gibson R.A., Cook-Johnson R.J., Cleland L.G., James M.J. Elongase reactions as control points in long-chain polyunsaturated fatty acid synthesis. PLoS One 2011;6(12):e29662. doi:10.1371/journal.pone.0029662
  6. Harris W.S., Shearer G.C. Omega-6 fatty acids and cardiovascular disease. Friend, not foe? Circulation 2014;130:1562-1564. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012534
  7. Lee J.M., Lee H., Kang S. 3 and Park W.J. Fatty acid desaturases, polyunsaturated fatty acid regulation, and biotechnological advances. Nutrients 2016;8(1):23. doi:10.3390/nu8010023
  8. Li D., Ng A, Mann N.J., Sinclair A.J. Contribution of meat fat to dietary arachidonic acid. Lipids 1998;33(4):437-440. doi:10.1007/s11745-998-0225-7
  9. Rett B.S. and Whelan J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond) 2011;8:36. doi:10.1186/1743-7075-8-36
  10. Seyberth H.W., Oelz O., Kennedy T., Sweetman B.J., Danon A., Frolich J.C., Heimberg M. and Oates J.A. Increased arachidonate in lipids after administration to man: effects on prostaglandin biosynthesis. Clin Pharmacol Ther 1975;18:521-529. doi:10.1002/cpt1975185part1521

Biochemistry, metabolism, and nutrition