Lipolisi nel tessuto adiposo bianco: enzimi, meccanismi e regolazione

La lipolisi è il processo biochimico responsabile dell’idrolisi dei triacilgliceroli (TAG) in acidi grassi liberi e glicerolo, processo operato da enzimi detti lipasi.

La sua importanza biologica deriva dall’incapacità dei trigliceridi di attraversare autonomamente le membrane cellulari, rendendo necessaria la loro scissione per poter essere utilizzati a scopi energetici o trasportati nei tessuti.

Nei vertebrati, questo processo è vitale in tre contesti: la lipolisi gastrointestinale, quella vascolare e la lipolisi intracellulare.

La lipolisi gastrointestinale, mediata da lipasi linguali, gastriche e pancreatiche, permette il catabolismo e l’assorbimento dei trigliceridi dietetici.
La lipolisi vascolare, operata dalla lipoprotein lipasi (LPL) nel letto capillare, consente l’idrolisi dei trigliceridi associati alle lipoproteine plasmatiche.
Infine, la lipolisi intracellulare è responsabile della mobilitazione dei trigliceridi stoccati nelle goccioline lipidiche all’interno delle cellule.

Mentre la lipolisi gastrointestinale e vascolare sono essenziali per il trasporto dei nutrienti tra organi, quella intracellulare è il fulcro del metabolismo energetico cellulare, finemente regolata in risposta alle variazioni dello stato nutrizionale e ormonale.

Indice

• Lipasi intracellulari
• ATGL, HSL, MGL e lipolisi nel tessuto adiposo bianco
  • Triacilglicerolo lipasi adipocitaria
    • Azione catalitica
    • CGI-58
    • G0S2
    • PEDF
  • Lipasi ormono-sensibile
    • Azione catalitica
    • Architettura molecolare
  • Monoacilglicerolo lipasi
    • Azione catalitica
• Regolazione ormonale nel tessuto adiposo bianco
  • Stimolazione β-adrenergica
    • ATGL e stimolazione β-adrenergica
    • HSL e stimolazione β-adrenergica
  • Insulina e inibizione della lipolisi
• Regolazione non ormonale nel tessuto adiposo bianco
• Lipolisi ATGL-mediata nei tessuti non adiposi
  • Ruolo delle perilipine
• Bibliografia

Lipasi intracellulari

L’idrolisi intracellulare dei trigliceridi coinvolge due tipi di lipasi: acide e neutre.

Le lipasi acide hanno un pH ottimale di azione compreso tra 4 e 5.
Sono le lipasi più importanti presenti nei lisosomi e possono idrolizzare sia i trigliceridi che gli esteri del colesterolo. Questi enzimi sono ritenuti agire primariamente sui lipidi associati alle lipoproteine, a seguito della loro endocitosi recettore-mediata e fusione con i lisosomi. Tuttavia la loro azione è stata associata anche alla macroautofagia, un processo lisosomiale che degrada gli organelli danneggiati o superflui e le inclusioni citoplasmatiche, come aggregati di proteine mal ripiegate, rilasciando in seguito nel citosol i prodotti di idrolisi.

Le lipasi neutre citosoliche hanno un pH ottimale di circa 7.
Comprendono:

• la triacilglicerolo lipasi adipocitaria o lipasi del trigliceride (EC 3.1.1.3);
• la lipasi ormono-sensibile (EC 3.1.1.79);
• la monoacilglicerolo lipasi (EC 3.1.1.23).

Nella restante parte dell’articolo sarà presa in esame la lipolisi intracellulare a opera delle lipasi neutre suddette e la sua regolazione ormonale e non ormonale, con particolare attenzione a quanto accade nel tessuto adiposo bianco.

ATGL, HSL, MGL e lipolisi nel tessuto adiposo bianco

Gli acidi grassi depositati nel tessuto adiposo bianco in forma di trigliceridi rappresentano la più grande riserva di energia presente negli eucarioti superiori.

Quando la domanda di energia aumenta, come nel corso di attività fisiche intense e prolungate, si verifica l’idrolisi dei trigliceridi e la liberazione in circolo di acidi grassi.

Nel tessuto adiposo bianco l’azione sequenziale di ATGL, HSL e MGL porta all’idrolisi completa dei trigliceridi. In questo processo, sia in vivo che in adipociti in coltura, ATGL e HSL sono responsabili di oltre il 90% dell’attività lipolitica.

Enzimi coinvolti nella lipolisi intracellulare, localizzazione cromosomica, domini molecolari, substrati e meccanismi di regolazione.

Enzima	Localizzazione cromosomica	Domini molecolari chiave	Substrato primario	Regolatori principali
ATGL	11p15.5	Dominio patatina (N-terminale) e regione idrofobica C-terminale	Triacilgliceroli	Attivato da CGI-58; inibito da G0S2
HSL	19q13.2	Dominio catalitico α/β idrolasi e dominio di regolazione (siti di fosforilazione)	Diacilgliceroli	Attivata da PKA e traslocazione indotta da perilipina-1 fosforilata
MGL	3q21.3	Dominio α/β idrolasi e “lid” idrofobico flessibile	Monoacilgliceroli	Costitutivamente attiva (non regolata da PKA o ormoni lipolitici)

Triacilglicerolo lipasi adipocitaria

Delle tre lipasi neutre, la triacilglicerolo lipasi adipocitaria è quella scoperta più di recente, essendo stata descritta per la prima volta nel 2004.

Il suo ruolo centrale nel catabolismo dei trigliceridi è divenuto chiaro a seguito di studi condotti su topi mutanti privi dell’enzima, e su esseri umani con mutazioni a carico del gene che lo codifica.
Negli uomini si è osservato un accumulo sistemico di trigliceridi, dunque di massa grassa, e cardiomiopatia. Ciò indica chiaramente che l’attività dell’enzima è necessaria per ottenere un’efficiente mobilizzazione dei trigliceridi nei tessuti adiposi e non adiposi.
In topi geneticamente privi della proteina tenuti a digiuno, la carenza di acidi grassi liberi determina un massivo consumo di glucosio a scopi energetici, e in caso di digiuno oltre le 6 ore, la comparsa di ipoglicemia, ipometabolismo e ipotermia.

L’enzima umano, codificato da un gene posto sul cromosoma 11p15.5, appartiene alla famiglia delle proteine contenenti un dominio patatina, tra cui si ritrovano 9 membri umani e 8 murini. Il dominio patatina, presente nella metà N-terminale della proteina che contiene anche il sito attivo, è stato inizialmente scoperto nelle idrolasi lipidiche della patata e in altre piante, e prende il nome dalla proteina più abbondante presente nel tubero della patata, appunto patatina. La metà C-terminale ha invece principalmente funzione regolatoria, e comprende anche la regione idrofobica responsabile per il legame alle goccioline lipidiche, essenziale per l’attività dell’enzima in vivo.

Enzimi ortologhi sono presenti essenzialmente in tutte le specie eucariote, inclusi invertebrati, vertebrati, nonché funghi e piante.

L’attività dell’enzima è soggetta a regolazione da parte di proteine inibitorie, quali G0S2, e stimolatorie, come CGI-58 e PEDF.

Azione catalitica

L’enzima catalizza il primo passaggio dell’idrolisi dei trigliceridi, portando alla formazione di diacilgliceroli, anche detti digliceridi (DAG), e acidi grassi:

Trigliceride + H₂O → Diacilglicerolo + Acido grasso

La proteina idrolizza di preferenza i legami estere in posizione sn-2, ma in presenza di CGI-58 la selettività si amplia anche al legame sn-1.

Se confrontata all’attività nei riguardi dei triacilgliceroli, quella espressa nei confronti dei diacilgliceroli, monoacilgliceroli, anche detti monogliceridi (MAG), esteri del colesterolo e del retinolo, appare minore o assente.

CGI-58

Al pari della lipasi pancreatica e di LPL, che per raggiungere la massima efficienza catalitica necessitano di coattivatori proteici, anche ATGL richiede per la completa attività idrolitica la presenza di una proteina detta CGI-58 che va a stimolare la prima reazione della lipolisi intracellulare.

CGI-58 è una proteina altamente conservata tra le specie, nell’uomo codificata da un gene localizzato sul cromosoma 3p21, che va a interagire con il dominio patatina di ATGL. La massima stimolazione dell’enzima si ottiene quando le due proteine sono presenti in concentrazioni equimolari.

L’importanza di CGI-58 è sottolineata dal fatto che la sua deficienza o il suo malfunzionamento porta a un accumulo sistemico di trigliceridi sia negli uomini che nei topi.

La proteina è regolata principalmente attraverso la sua interazione con la perilipina-1 che riveste le goccioline lipidiche. CGI-58, almeno in vitro, agisce anche come acilglicerolo-3-fosfato aciltransferasi acil-CoA dipendente.

G0S2

È una proteina che inibisce l’attività di ATGL, identificata per la prima volta nelle cellule mononucleate del sangue, dove agisce nella transizione tra le fasi G0 e G1 del ciclo cellulare, e per questo chiamata G0S2.

Nell’uomo è codificata da un gene localizzato sul cromosoma 1q32.2.

La proteina è presente in molti tessuti. La concentrazione maggiore si ritrova nel tessuto adiposo e nel fegato, seguiti dal muscolo, ovaio e rene. All’interno della cellula è presente in diverse localizzazioni, come il citoplasma, i mitocondri, il reticolo endoplasmatico e le goccioline lipidiche. Probabilmente le diverse localizzazioni cellulari riflettono le varie funzioni che svolge, come la regolazione di:

• lipolisi;
• ciclo cellulare;
• e forse dell’apoptosi, attraverso la sua capacità di interagire con il fattore mitocondriale antiapoptotico Bcl2.

G0S2, al pari di CGI-58, interagisce con il dominio patatina di ATGL, e, almeno in vitro, il legame alle goccioline lipidiche e l’inibizione dell’enzima dipendono dall’interazione fisica tra la sua regione N-terminale e il dominio patatina dell’enzima. Tuttavia non sembra che tale interazione sia in diretta competizione con il legame dell’attivatore CGI-58.

PEDF

Un’altra proteina coinvolta nella regolazione dell’attività di ATGL sembra essere PEDF che induce l’idrolisi dei trigliceridi nel tessuto adiposo, fegato e muscolo attraverso l’azione della lipasi.

È una proteina ampiamente espressa, appartenente alla famiglia delle Serpine non inibitorie, con un ampio spettro di attività, come effetti antinfiammatori, antiossidativi, neuroprotettivi, antitumorali e antiangiogenici. La proteina si lega all’enzima e lo attiva. La sua attività può essere coinvolta nella patogenesi dell’insulino-resistenza e nello sviluppo della epatosteatosi.

Infine sembra che il trasporto di ATGL alle goccioline lipidiche richieda il trasporto vescicolare. Infatti in assenza di componenti proteici essenziali del macchinario di trasporto, quali le proteine SAR1, ARF1 o GBF1, la traslocazione dell’enzima alle goccioline lipidiche è bloccata, e l’enzima stesso rimane associato al reticolo endoplasmatico, da cui si ritiene gemmino le goccioline lipidiche.

Lipasi ormono-sensibile

Nei primi anni sessanta dello scorso secolo fu notato che l’attività lipolitica presente nel tessuto adiposo era indotta ormonalmente. Nel 1964, inoltre, furono caratterizzate sia la lipasi ormono-sensibile che la monoacilglicerolo lipasi del tessuto adiposo.

L’enzima è codificato da un gene localizzato sul cromosoma 19q13.2.  Lo splicing alternativo del gene porta a notevoli differenze nella regione 5’ del trascritto, e quindi a mRNA tessuto-specifici e proteine di dimensioni differenti.

Il profilo di espressione dell’enzima ricalca essenzialmente quello di ATGL. Le concentrazioni più alte di mRNA e proteina sono presenti nel tessuto adiposo bianco e bruno; in molti altri tessuti e cellule, tra cui il muscolo, le cellule β del pancreas, le cellule steroidogeniche e i macrofagi, l’espressione del gene è assai più bassa.

A differenza della triacilglicerolo lipasi adipocitaria, che presenta enzimi ortologi in tutti gli eucarioti, la lipasi ormono-sensibile è filogeneticamente meno ubiquitaria. Ad esempio, non ci sono proteine ortologhe note negli uccelli, in D. melanogaster, C. elegans o S. cerevisiae.

Infine, a differenza di quanto osservato con la ATGL, nell’uomo non sono state trovate mutazioni nel gene per l’enzima.

Azione catalitica

La lipasi ormono-sensibile è molto più efficiente nell’idrolizzare i digliceridi rispetto ai trigliceridi, in vitro di un fattore 10. Nonostante ciò fu assunto che HSL fosse l’enzima limitante per il catabolismo dei trigliceridi del tessuto adiposo e di molti altri tessuti non adiposi. Ma nel 2000 è stato osservato che topi privi dell’enzima non mostravano segni di accumulo di trigliceridi, sia nel tessuto adiposo che in altri tessuti, mentre accumulavano grandi quantità di diacilgliceroli in molti tessuti. Ciò ha suggerito che HSL sia molto più importante come diacilglicerolo idrolasi che non come triacilglicerolo idrolasi, fatto che oggi è comunemente accettato.

Diacilglicerolo + H₂O → Monoacilglicerolo + Acido grasso

Tuttavia si tratta di un enzima multifunzionale in grado di idrolizzare, oltre ai diacilgliceroli, nei quali ha una stereo-preferenza per i legami estere in posizione sn-3, e triacilgliceroli, dove invece di preferenza idrolizza i legami estere in posizione sn-1, anche i legami estere di altri lipidi, come i monoacilgliceroli, o gli esteri del colesterolo e del retinolo.

Architettura molecolare

Nella struttura della proteina sono stati individuati tre domini principali: uno N-terminale, uno C-terminale e uno regolatorio.

Il dominio N-terminale è ritenuto mediare la dimerizzazione dell’enzima, il suo legame ai lipidi, e l’interazione con FABP4, proteina che anche in vitro ne incrementa l’attività catalitica.

Il dominio C-terminale contiene una struttura comune a molte esterasi e lipasi, detta dominio α/β idrolasico che include la triade catalitica classica delle idrolasi umane (Ser⁴²⁴, Asp⁶⁹³ e His⁷²), dunque il sito attivo.

Un’ultima regione costituisce il modulo regolatorio, localizzato all’interno del dominio catalitico dove sono presenti tutti e cinque i siti di fosforilazione noti, su altrettanti residui di serina, di cui due, Ser⁶⁵⁰ e Ser⁶⁶³, sembrano essere particolarmente importanti per l’attività idrolitica.

Monoacilglicerolo lipasi

La monoacilglicerolo lipasi è considerata l’enzima limitante per il catabolismo dei monoacilgliceroli derivanti dall’idrolisi dei trigliceridi, sia lipoproteici che intracellulari, e dei fosfolipidi.

L’enzima è codificato da un gene localizzato sul cromosoma 3q21.3 ed è espresso in modo ubiquitario, con i livelli più alti nel tessuto adiposo, ma con una presenza significativa anche negli epatociti e nelle cellule muscolari.

La proteina è localizzata a livello delle membrane cellulari, nel citoplasma e sulla superficie delle goccioline lipidiche.

A differenza di ATGL e HSL, sembra che né la concentrazione dell’mRNA né l’attività catalitica della MGL siano regolate ormonalmente o in base alla carica energetica cellulare. La proteina condivide omologie strutturali con esterasi, lisofosfolipasi e aloperossidasi.

Azione catalitica

L’enzima catalizza l’idrolisi dei monoacilgliceroli in acidi grassi e glicerolo:

Monoacilglicerolo + H₂O → Acido grasso + Glicerolo

L’importanza della sua azione è stata confermata da studi condotti su topi mutanti: la sua carenza compromette la lipolisi, determinando un accumulo di monoacilgliceroli sia nel tessuto adiposo che nei tessuti non adiposi.

Tuttavia, poiché altri enzimi, come la HSL e la ABHD6, possiedono attività monoacilglicerolo idrolasica, non è ancora del tutto chiaro se in vivo l’attività della MGL sia l’unica rilevante per completare il processo lipolitico.

Regolazione ormonale nel tessuto adiposo bianco

L’idrolisi dei trigliceridi nel tessuto adiposo bianco è regolata principalmente a livello post-trascrizionale attraverso processi di fosforilazione, interazioni proteina-proteina, e traslocazione delle proteine coinvolte.

Stimolazione β-adrenergica

Adrenalina e glucagone, a seguito del legame con gli specifici recettori β-adrenergici presenti sugli adipociti, attivano ATGL e HSL, che andranno a idrolizzare in modo coordinato i trigliceridi.

Un ruolo centrale nel processo che porterà all’attivazione di ATGL e HSL è svolto dalla perilipina-1, una proteina associata alle goccioline lipidiche, e presente solamente in cellule che possono essere stimolate β-adrenergicamente. A seguito di tale stimolazione, la perilipina-1 viene fosforilata su sei residui di serina dalla protein chinasi A (PKA).
La stimolazione β-adrenergica, come il digiuno, ha un basso effetto sull’espressione di CGI-58 nel tessuto adiposo.

ATGL e stimolazione β-adrenergica

Negli adipociti non stimolati, CGI-58 è localizzata sulla superficie delle goccioline lipidiche, per la maggior parte legata alla perilipina-1, e non interagisce con ATGL. In queste condizioni l’attività dell’enzima è bassa e la lipolisi è modesta.
La fosforilazione della perilipina-1 porta al rilascio di CGI-58 che, in un modo ancora da chiarire, attiva ATGL.
Anche ATGL può essere fosforilata, su almeno due residui di serina, Ser⁴⁰⁴ e Ser⁴²⁸, ma non da PKA. Tuttavia, l’importanza di queste fosforilazioni nella regolazione dell’enzima non è ancora chiara.

HSL e stimolazione β-adrenergica

Nel tessuto adiposo l’attività dell’enzima è fortemente indotta dalla stimolazione β-adrenergica.
La fosforilazione aumenta moderatamente, di circa due volte, l’attività dell’enzima. Per la completa attivazione, HSL deve avere accesso alle goccioline lipidiche, cosa che nel tessuto adiposo è mediata dalla perilipina-1 fosforilata: allo stato basale, infatti, la proteina non è fosforilata e previene il legame di HSL alle goccioline lipidiche. Le fosforilazioni permettono il legame di HSL alla perilipina-1, in particolare alla regione N-terminale della proteina, e l’accesso alle goccioline lipidiche.
Quindi, la stimolazione β-adrenergica, portando alla fosforilazione di HSL e alla sua traslocazione mediata dalla perilipina-1 sulle goccioline lipidiche, determina un incremento della sua attività nel tessuto adiposo bianco di circa 100 volte.
Altre chinasi, come AMPK o Ca²⁺/calmodulina chinasi, sono in grado di fosforilare l’enzima modulandone l’attività.

In sintesi, la stimolazione β-adrenergica coordina il rilascio di CGI-58, per attivare ATGL, e la traslocazione di HSL sulle goccioline lipidiche, garantendo una mobilizzazione efficiente e sequenziale degli acidi grassi.

Insulina e inibizione della lipolisi

L’insulina media la disattivazione della lipolisi intervenendo a livello trascrizionale, sull’attività degli enzimi, e a livello del sistema nervoso centrale.

• Regolazione trascrizionale. L’ormone causa la down-regolazione dell’espressione dei geni per ATGL e HSL e stimola l’espressione della proteina inibitoria G0S2, che contribuisce a frenare l’attività enzimatica.
• Controllo enzimatico. Attraverso l’attivazione di PKB/AKT, l’insulina promuove l’idrolisi del cAMP, tramite le fosfodiesterasi. La conseguente inattivazione della PKA blocca la fosforilazione di HSL e della perilipina-1, impedendo l’accesso degli enzimi alle goccioline lipidiche.
• Meccanismo centrale. L’insulina agisce anche sul sistema nervoso centrale, inibendo il rilascio di segnali dal sistema nervoso simpatico; questo riduce indirettamente la fosforilazione di HSL e perilipina-1 a livello periferico.

Regolazione non ormonale nel tessuto adiposo bianco

Nel processo di regolazione della lipolisi possono intervenire anche fattori non ormonali.

Lavori recenti hanno messo in evidenza un’azione inibente su ATGL da parte degli acil-CoA a catena lunga, come gli esteri dell’acido palmitico e dell’acido oleico, i quali risultano essere tra gli acidi grassi più abbondanti nel tessuto adiposo bianco.
Similmente a quanto già osservato per HSL, gli acil-CoA a catena lunga esercitano una inibizione non competitiva. Tale inibizione potrebbe rappresentare un meccanismo a feed-back per il controllo dell’idrolisi dei trigliceridi e la protezione della cellula da concentrazioni eccessive di molecole lipotossiche come ceramidi, diacilglicerolo e acil-CoA.

La proteina RIP-140, a seguito di un aumento del contenuto lipidico della cellula, induce la lipolisi attraverso il legame alla perilipina-1. Grazie a questo legame, infatti, la perilipina-1 sarà in grado di reclutare con più efficienza HSL sulla superficie delle goccioline lipidiche, come anche di incrementare la formazione di complessi tra ATGL e il suo coattivatore CGI-58.

Lipolisi ATGL-mediata nei tessuti non adiposi

Sebbene ATGL e HSL siano espressi nella maggior parte dei tessuti non adiposi, i loro livelli sono significativamente inferiori rispetto al tessuto adiposo. Ciò solleva la questione se intervengano altre lipasi per assicurare una lipolisi efficiente.
Nel fegato di topi a digiuno, ad esempio, ATGL è responsabile di meno del 50% dell’idrolisi neutra dei trigliceridi; tuttavia, la sua attività rimane cruciale poiché la sua assenza causa lo sviluppo di epatosteatosi. Anche in assenza di ATGL, nell’epatocita permane un’attività idrolitica residua sui trigliceridi, sufficiente a permettere una normale produzione di VLDL, il cui assemblaggio richiede una costante mobilizzazione delle riserve lipidiche.

Il ruolo delle perilipine

Nei tessuti non adiposi, come il muscolo scheletrico, il cuore e il fegato, la regolazione della lipolisi segue meccanismi differenti. In questi distretti, la perilipina-1 è sostituita dalla perilipina-5.

Durante il digiuno, la perilipina-5 recluta sia ATGL che CGI-58 sulle goccioline lipidiche. Sebbene il ruolo preciso della perilipina-5 in questo complesso non sia ancora del tutto chiarito, sembra che essa sia coinvolta nel favorire il contatto tra le goccioline lipidiche e i mitocondri; paradossalmente, in certe condizioni, essa potrebbe anche inibire l’idrolisi dei trigliceridi mediata da ATGL.

Per quanto riguarda HSL, nel muscolo scheletrico l’enzima viene attivato mediante fosforilazione in risposta all’adrenalina e alla contrazione muscolare. Nei tessuti non adiposi privi di perilipina-1, il ruolo di HSL è meno definito a causa della sua bassa espressione; in tali contesti, l’interazione tra HSL e le goccioline lipidiche potrebbe essere mediata dalle perilipine-2 e -5.

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Domande Frequenti

Qual è la funzione di ATGL nella lipolisi intracellulare?

La trigliceride lipasi adipocitaria avvia la lipolisi intracellulare idrolizzando il primo legame estere dei trigliceridi per generare diacilgliceroli e un acido grasso libero. È l'enzima chiave per la mobilizzazione iniziale dei grassi ed è regolato dal coattivatore CGI-58.

Come fa l'insulina a bloccare la lipolisi dei grassi?

L'insulina inibisce la lipolisi inducendo l'idrolisi del cAMP tramite le fosfodiesterasi. Questo disattiva la protein chinasi A (PKA), bloccando la fosforilazione di HSL e della perilipina-1, impedendo così agli enzimi di accedere alle riserve di trigliceridi

Quali sono le differenze tra la perilipina-1 e la perilipina-5?

La perilipina-1 è espressa nel tessuto adiposo bianco e coordina la lipolisi stimolata dagli ormoni. La perilipina-5 si trova invece nei tessuti ad alto tasso ossidativo come il muscolo scheletrico e il cuore, dove favorisce il contatto tra lipidi e mitocondri.