Acido arachidonico: struttura, metabolismo, infiammazione, alimenti

L’acido arachidonico o ARA o 20:4n-6 è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio e 4 doppi legami cis (Z) in posizione 5, 8, 11, e 14. Poiché il primo doppio legame, rispetto all’estremità metilica, è in posizione 6, la molecola appartiene al gruppo degli acidi grassi polinsaturi omega-6 o acidi grassi omega-6.
Al pari dell’acido eicosapentaenoico o EPA o 20:5n-3 e dell’acido acido docosaesaenoico o DHA  o 22:6n-3, due acidi grassi polinsaturi omega-3, anche l’acido arachidonico è un acido grasso polinsaturo a catena lunga o LC-PUFA.

Formula di struttura dello acido arachidonico, un acido grasso polinsaturo omega-6
Acido Arachidonico

E’ presente principalmente nelle membrane cellulari esterificato nei fosfolipidi, dunque, come EPA e DHA, è un componente strutturale delle membrane stesse. Percentualmente i valori più alti si trovano nei fosfolipidi delle piastrine.
Gli animali sono in grado di sintetizzare l’acido arachidonico a partire dell’acido linoleico o LA o 18:2n-6, il capostipite della famiglia degli acidi grassi polinsaturi omega-6, e, con l’acido alfa-linolenico o ALA o 18:3n-3, uno dei due acidi grassi essenziali per gli animali. In caso di carenza con l’alimentazione dell’acido linoleico tutti gli altri acidi grassi polinsaturi omega-6, ARA compreso, risultano essenziali, e sono per questo definiti semiessenziali.
La via di sintesi che porta ad ARA ed oltre, sino al 22:5n6, utilizza un pool di desaturasi ed elongasi in comune alla via di sintesi degli acidi grassi polinsaturi omega-3, omega-7 ed omega-9. La competizione per questo pool di enzimi sembrerebbe favorire gli omega-3, sebbene risulti prevalente la sintesi degli acidi grassi polinsaturi omega-6 grazie al maggior apporto di acido linoleico con l’alimentazione.
L’acido arachidonico è il precursore di numerosi mediatori lipidici bioattivi, molecole alla base di molti degli effetti funzionali attribuiti alla molecola. Un esempio sono gli eicosanoidi, ossia leucotrieni, prostaglandine, prostacicline e trombossani, alcuni con attività proinfiammatoria ed altri con attività antinfiammatoria.
Nell’alimentazione umana le principali fonti sono le uova, la carne ed il pesce.

Caratteristiche, proprietà chimico-fisiche, nome IUPAC
Peso molecolare: 304,467 g/mol
Formula molecolare: C20H32O2
Punto di fusione: -49,5 °C (-57,1 °F; 223,6 K)
Punto di ebollizione: 170 °C (338 °F; 443,1 K) a 0,15 mm Hg
Nome IUPAC:(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid
Numero CAS: 506-32-1
PubChem: 444899
European Community (EC) Number: 208-033-4

INDICE

Sintesi dell’acido arachidonico

L’acido arachidonico può essere sintetizzato a partire da precursori endogeni, in particolare dall’acido linoleico, il principale acido grasso polinsaturo presente nella dieta occidentale.
La sua sintesi, che avviene a livello del reticolo endoplasmatico, si compone di cinque reazioni, di cui due di desaturazione ed una di allungamento.

Sintesi dello acido arachidonico dall'acido linoleico
Sintesi di ARA

Nella prima tappa della via metabolica l’acido linoleico viene attivato a seguito del legame con il coenzima A o CoA-SH. La reazione è catalizzata da una acil-CoA sintetasi per acidi grassi a catena lunga (EC 6.2.1.3), con spesa di una molecola di ATP.

Acido linoleico + ATP + CoA ⇄ Linoleil-CoA + AMP + PPi

Il linoleil-CoA è desaturato a dare il gamma-linolenil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-6 desaturasi (EC 1.14.19.3). L’enzima possiede un dominio citocromo b5 che funge da donatore di elettroni, ed introduce un doppio legame cis in posizione 6, dall’estremità carbossilica degli acil-CoA.

Linoleil-CoA + O2+ [Fe(II)-citocromo b5] + H+ ⇄ gamma-Linolenil-CoA + [Fe(III)-citocromo b5] + H2O

La delta-6 desaturasi è l’enzima limitante dell’intera via e la sua attività è influenzata da deficienze nutrizionali e processi infiammatori.
Il gamma-linolenil-CoA viene allungato di due atomi di carbonio, ossia un gruppo acetilico, ceduto dal malonil-CoA, a dare il diomo-gamma-linoleil-CoA. La reazione è catalizzata dalla elongasi 5 (EC 2.3.1.199).

gamma-Linolenil-CoA + Malonil-CoA + H+ ⇄ Diomo-gamma-linoleil-CoA + CO2 + CoA-SH

Il diomo-gamma-linoleil-CoA viene desaturato a dare arachidonoil-CoA. La reazione è catalizzata dalla delta-5 desaturasi (EC 1.14.19.44). Al pari della delta-6 desaturasi l’enzima possiede un dominio citocromo b5 che funge da donatore di elettroni, ed introduce un doppio legame cis in posizione 5 in acil-CoA che presentano un doppio legame in posizione 8 dall’estremità carbossilica.

Diomo-gamma-linoleil-CoA + O2 + [Fe(II)-citocromo b5] + H+ ⇄ Arachidonoil-CoA + [Fe(III)- citocromo b5] + H2O

L’enzima sembra essere potenzialmente limitante in caso di supplementazione con acido gamma-linolenico, tanto che la maggior parte dell’acido diomo-gamma-linolenico prodotto si inserisce in posizione sn-2 dei fosfolipidi, al pari dell’acido arachidonico. La sua attività è influenzata da fattori nutrizionali e ambientali.
Nell’ultima tappa il legame tioestere dell’arachidonoil-CoA viene idrolizzato con liberazione di acido arachidonico. La reazione è catalizzata da una acil-CoA idrolasi (EC 3.1.2.20).

Arachidonoil-CoA + H2O ⇄ Acido arachidonico + CoA-SH

Basandosi su esperimenti condotti su modelli animali, è stato supposto che anche nell’uomo un aumento dell’assunzione di acido linoleico potesse incrementare la sintesi dell’acido arachidonico. Da ciò sono conseguite raccomandazioni sulla limitazione della sua assunzione per ridurre i livelli tissutali di ARA (vedi sotto).
Tuttavia è stato dimostrato che non esiste un effetto dose-risposta tra l’assunzione di acido linoleico ed i livelli tissutali di ARA in soggetti che consumino una dieta di tipo occidentale. Questi risultati sono supportati anche dall’osservazione che, negli adulti, il tasso di conversione dell’acido linoleico plasmatico/sierico in ARA è molto basso, essendo compreso tra lo 0,3% e lo 0,6%. Ma perché? Sembrerebbe che il fattore limitante non sia la saturazione tissutale di ARA, ma la reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, poiché ad esempio i livelli di ARA nei fosfolipidi del sangue aumentano a seguito di somministrazione di acido gamma-linolenico e di ARA stesso.

Localizzazione dell’acido arachidonico

Le cellule ed i tessuti dei mammiferi sono ricche di ARA, presente soprattutto nei loro fosfolipidi, in genere esterificato in posizione sn-2. L’acido arachidonico è senza dubbio è il più importante tra gli acidi grassi insaturi presenti nelle membrane cellulari.
Negli adulti che seguano una dieta di tipo occidentale il suo contenuto varia a seconda del tipo di cellule. Percentualmente il valore più alto si osserva nelle piastrine, dove costituisce circa il 25% degli acidi grassi dei fosfolipidi. Valori via via decrescenti si ritrovano nelle cellule mononucleate, 22%, nel fegato, 20%, negli eritrociti e nel muscolo scheletrico, 17%, nei neutrofili, 15%, e nel muscolo cardiaco, 9%.

Derivati dell’acido arachidonico

L’analisi del metaboloma dell’acido arachidonico evidenzia la presenza di una ampia costellazione di derivati, quali acidi grassi polinsaturi con livelli di insaturazione maggiori e catena carboniosa più lunga, come anche numerosi mediatori lipidici bioattivi, alcuni dotati di attività proinfiammatoria, altri di attività antinfiammatoria o in grado di promuovere la risoluzione degli insulti infiammatori.

Derivati dello acido arachidonico quali Leucotrieni, Trombossani e Prostaglandine
Metaboliti di ARA

Appartengono al gruppo dei mediatori lipidici bioattivi numerose molecole differenti, quali ad esempio i ligandi per i recettori degli endocannabinoidi, come l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo, i derivati nitrati dell’acido arachidonico, che sono molecole di segnalazione infiammatoria e vascolare, ma soprattutto gli eicosanoidi.

Eicosanoidi

Gli eicosanoidi, potenti mediatori ad azione autocrina e paracrina, sono un gruppo di acidi grassi ossigenati a 20 atomi di carbonio, il cui principale precursore è l’acido arachidonico. Altri precursori sono l’acido diomo-gamma-linolenico, l’EPA ed il DHA.
La loro sintesi, come quella degli altri lipidi bioattivi derivanti dall’acido arachidonico è preceduta dal suo rilascio dai fosfolipidi di membrana in una reazione catalizzata dalla fosfolipasi A2 (EC 3.1.1.4). Una seconda via di rilascio di ARA, minoritaria, è rappresentata dalla sua liberazione, via idrolisi, dal diacilglicerolo o DAG, in una reazione catalizzata dalla  DAG lipasi (EC 3.1.1.-).
Le vie che dall’acido arachidonico portano alla sintesi degli eicosanoidi sono conosciute come “cascata dell’arachidonato”, ed è possibile individuarvi tre vie principali, che prendono il nome dall’enzima che catalizza la prima reazione di ogni via.

  • La via della ciclossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla prostaglandina-endoperossido sintasi o ciclossigenasi (E.C. 1.14.99.1).
    L’enzima è presente in due forme isoenzimatiche indicate come ciclossigenasi 1 e 2 o COX-1 e COX-2.
    COX-1 è l’isoenzima costitutivo presente nella maggior parte delle cellule, tranne i globuli rossi.
    COX-2 è l’isoenzima inducibile. L’enzima è espresso in modo costitutivo ed in assenza di infiammazione in tessuti ed organi quali l’epitelio gastrico, il cuore, il rene, il sistema vascolare ed il cervello, mentre può essere indotto da stimoli infiammatori in cellule quali le cellule epiteliali, i globuli bianchi e le cellule muscolari lisce.
    Questa via porta alla sintesi di diverse prostaglandine (PG) della serie 2, e i loro derivati trombossani (TX), anch’essi della serie due, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di due doppi legami carbonio-carbonio.
    Alcune di queste molecole sono dotate di attività proinfiammatoria, come la prostaglandina E2 o PGE2, altre antiinfiammatoria, come il trombossano A2 o TXA2.
  • La via della lipossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla arachidonato 5-lipossigenasi o 5-LOX (EC 1.13.11.34), e che porta alla formazione dell’acido 5-idroperossieicosatetraenoico o 5-HPETE.
    Attraverso questa via sono sintetizzati leucotrieni (LT) della serie 4, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di quattro doppi legami carbonio-carbonio. Sono molecole dotate di attività proinfiammatoria, come il leucotriene B4 o LTB4. Dai leucotrieni della serie 4 possono derivare le lipossine (LX), eicosanoidi con attività antinfiammatorie, come la lipossina A4 o LXA4 e la lipossina B4 o LXB4.
  • La via della epossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata da una delle citocromo P450 epossigenasi.
    Questa via porta alla formazione di acidi epossieicosatrienoici o EET, molecole con attività vasorilassante, effetti profibrinolitici come anche effetti antiinfiammatori. In vivo, gli EET sono rapidamente metabolizzati in acidi diidrossieicosatrienoici o DHET, in reazioni catalizzate dalla epossi idrolasi solubile. I DHET sono molecole metabolicamente meno attive degli EET.
    Sono raggruppate in questa via metabolica anche altre due serie di reazioni iniziate da altre citocromo P450 ossidasi a funzione mista, cui appartengono enzimi in grado di portare alla formazione di acidi idrossieicosatetraenoici o HETE, alcuni dei quali sono epimeri dei prodotti formati dalla lipossigenasi, e acidi monoidrossieicosatetraenoici omega-ossidati.

Acidi grassi polinsaturi derivati

L’acido arachidonico può essere convertito in 22:5n-6, attraverso quattro reazioni, di cui le prime tre avvengono nel reticolo endoplasmatico, mentre l’ultima nei perossisomi.

  • Nella prima reazione si verifica il suo allungamento, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2 o Elovl2 o dalla elongasi 5 o Elovl5 (per entrambe EC 2.3.1.199), a dare l’acido adrenico o 22:4n-6.
  • L’acido adrenico è allungato, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2, a dare il 24:4n-6.
  • Il 24:4n-6 è desaturato, nella reazione catalizzata dalla delta-6 desaturasi, a dare il 24:5n-6.
  • Nell’ultimo passaggio, il 24:5n-6 è soggetto a beta-ossidazione perossisomiale, a dare il 22:5n-6.

L’acido arachidonico fa male?

L’idea che l’acido arachidonico sia pericoloso deriva dal fatto che:

  • diversi tra i suoi derivati sono coinvolti in molte patologie avendo azione proinfiammatoria;
  • lo stesso acido arachidonico in forma libera è un potente aggregante piastrinico, un immunosoppressore, ed induce risposte infiammatorie;
  • gli effetti salutari degli acidi grassi polinsaturi omega-3 frequentemente coinvolgono un “antagonismo” con ARA: spesso infatti lo sostituiscono in parte nei fosfolipidi di membrana e ne inibiscono il metabolismo ad eicosanoidi;
  • uno studio pubblicato nel 1975, in cui venivano somministrati a volontari sani 6 g/die di ARA, fu interrotto a causa di un aumento drammatico ex vivo dell’aggregazione piastrinica, un evento protrombotico.

Va però sottolineato che spesso gli effetti sopracitati sono stati osservati solo in certi tessuti o cellule ed in condizioni non fisiologiche, come lo studio del 1975, per cui tali effetti, come la loro efficacia in condizioni fisiologiche rimangono da definire.
Di contro, in soggetti che assumevano 1,5 g/die di acido arachidonico non sono state evidenziate variazioni nei marker dell’infiammazione, su una serie di funzioni immunitarie, ne sulla reattività piastrinica o il tempo di sanguinamento. Tutto questo indica che una sua assunzione fino a 1,5 g/die in soggetti adulti sani non sembra avere effetti avversi.
Infine va sottolineato che ARA, quando presente in combinazione con DHA nelle formulazioni per i neonati, si associa ad una miglior crescita e sviluppo, e nei prematuri all’ottenimento di uno sviluppo immunologico simile a quello dei bimbi allattati al seno, riducendo anche il rischio di enterocolite necrotizzante. Tutto ciò suggerisce un suo ruolo importante nella normale crescita e sviluppo dei neonati.

Fonti alimentari

Nella dieta dell’uomo fonti importanti sono le carni, le uova e il pesce.
Nelle carni è presente sia nei tagli magri, dove è concentrato nei fosfolipidi di membrana, che nel grasso visibile. Particolarmente ricco risulta essere il grasso del maiale, ad esempio circa 11 mg/g nel lardo, mentre tra i tagli magri i più ricchi sono quelli dell’anatra. Le carni, sia tagli magri che grassi, con le quantità minori sono quelle di manzo ed agnello.
Tra i pesci si ricordano ad esempio il tonno ed il salmone, con circa 3 mg/g , e le aringhe, con 0,4 mg/g. L’assunzione media giornaliera in un adulto che segua una dieta occidentale è stata stimata essere compresa tra 50 e 300 mg.

Bibliografia

Calder P. C. Dietary arachidonic acid: harmful, harmless or helpful? Br J Nutr  2007; 98:451-453. doi:10.1017/S0007114507761779

Farvid M.S., Ding M., Pan A., Sun Q., Chiuve S.E., Steffen L.N., Willett W.C., Hu F.B. Dietary linoleic acid and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation 2014;130:1568-1578. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010236

Gregory M.K., Gibson R.A., Cook-Johnson R.J., Cleland L.G., James M.J. Elongase reactions as control points in long-chain polyunsaturated fatty acid synthesis. PLoS One 2011;6(12):e29662. doi:10.1371/journal.pone.0029662

Harris W.S., Shearer G.C. Omega-6 fatty acids and cardiovascular disease. Friend, not foe? Circulation 2014;130:1562-1564. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012534

Lee J.M., Lee H., Kang S. 3 and Park W.J. Fatty acid desaturases, polyunsaturated fatty acid regulation, and biotechnological advances. Nutrients 2016;8(1):23. doi:10.3390/nu8010023

Li D., Ng A, Mann N.J., Sinclair A.J. Contribution of meat fat to dietary arachidonic acid. Lipids 1998;33(4):437-440. doi:10.1007/s11745-998-0225-7

Rett B.S. and Whelan J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond) 2011;8:36. doi:10.1186/1743-7075-8-36

Seyberth H.W., Oelz O., Kennedy T., Sweetman B.J., Danon A., Frolich J.C., Heimberg M. and Oates J.A. Increased arachidonate in lipids after administration to man: effects on prostaglandin biosynthesis. Clin Pharmacol Ther 1975;18:521-529. doi:10.1002/cpt1975185part1521