Glicogeno: cos’è, che struttura ha, dove si trova, a cosa serve

Il glicogeno è un polimero ramificato di unità di D-glucosio, il più abbondante monosaccaride presente in Natura.
Grazie alla sua struttura ramificata, il glicogeno è una molecola compatta e solubile, esercita una debole pressione osmotica, e permette un rapido rilascio del glucosio immagazzinato al momento del bisogno.
Essendo sintetizzato senza ricorrere ad uno stampo, a differenza delle proteine e degli acidi nucleici, si presenta come una popolazione di molecole con struttura chimica e dimensioni differenti.
Al polimero di glucosio si associano proteine essenziali per il suo metabolismo, come la glicogenina (EC 2.4.1.186), la glicogeno sintasi (EC 2.4.1.11), la glicogeno fosforilasi (EC 2.4.1.1), l’enzima deramificante (EC 2.4.1.25 e EC 3.2.1.33) e altre che ne regolano l’ancoraggio con il citoscheletro e le membrane. Questi aggregati polisaccaride-proteine sono chiamati granuli beta e sono presenti nel citosol dei batteri, degli Archea, dei Funghi e delle cellule animali.
Legati covalentemente allo scheletro polisaccaridico si trovano gruppi fosfato, che, al pari delle proteine associate, sembrano essere coinvolti nella regolazione del suo metabolismo.
Il glicogeno viene accumulato nella cellula quando l’apporto di nutrienti è adeguato ed ha la funzione di deposito di glucosio, e dunque di energia. Negli animali si trova praticamente in tutte le cellule, e, nei mammiferi è particolarmente abbondante nel fegato e nel muscolo scheletrico.  Nel fegato diversi granuli beta si associano a formare strutture superiori dette granuli alfa, che alla microscopia elettronica hanno una forma che ricorda quella dei broccoli. Il glicogeno è presente anche nei lisosomi.
Nell’uomo rappresenta meno dell’1% delle riserve di energia ed è essenziale anche per il mantenimento dell’omeostasi glicemica.
È assente nelle piante, dove l’amido è la forma di conservazione del glucosio. La polimerizzazione del glucosio rappresenta quindi un meccanismo universale per immagazzinare energia.
Dal punto di vista nutrizionale, per l’uomo il glicogeno non ha pressoché importanza in quanto, dopo la morte dell’animale, va incontro ad una rapida degradazione, in gran parte a glucosio e poi ad acido lattico. Da notare che l’acidità che si sviluppa migliora gradualmente la consistenza e la conservazione della carne.
Le uniche possibili fonti alimentari sono le ostriche ed altri frutti di mare che vengono consumati praticamente vivi; ne contengono un 5%.

INDICE

La scoperta del glicogeno

Il glicogeno venne scoperto nel 1857 dal fisiologo francese Claude Bernard, considerato il fondatore della medicina sperimentale. Nella seconda metà del ‘900 gli studi sul metabolismo del glicogeno hanno intrecciato grandi progressi della biochimica, come la scoperta:

  • della fosforilazione reversibile delle proteine;
  • delle protein chinasi e protein fosfatasi;
  • del ruolo dei ligandi nel controllo dell’attività degli enzimi allosterici;
  • dell’effetto dell’insulina sull’attività degli enzimi intracellulari.

Il tutto ha portato a quattro premi Nobel, di cui tre per la fisiologia o medicina, nell’ordine nel 1947 a Carl Cori e Gerty Theresa Cori, nata Radnitz, nel 1971 a Earl Sutherland Jr., e nel 1992 a Edwin Krebs ed Edmond Fischer, e uno per la chimica, nel 1970 a Louis Leloir.

Struttura chimica e molecolare del glicogeno

Il glicogeno è un polimero molto grande e ramificato di unità di D-glucosio presenti in forma piranosica, ossia anelli essenzialmente rigidi a sei atomi, cinque di carbonio ed uno di ossigeno, con conformazione a sedia.
Alla catena polisaccaridica si legano covalentemente la glicogenina e gruppi fosfato.
La maggior parte delle unità di glucosio sono legate attraverso legami glicosidici α-1,4, in cui ciascuna molecola è legata alla successiva da un legame covalente tra il C-1 di una unità ed il gruppo ossidrilico sul C-4 dell’unità successiva, con un atomo di ossigeno che fa da ponte tra due atomi di carbonio.
I punti di ramificazione originano da legami glicosidici α-1,6 presenti all’incirca ogni 8-12 residui, di nuovo con un atomo di ossigeno a fare da ponte tra due atomi di carbonio, in questo caso C-1 e C-6. Nei mammiferi le ramificazioni hanno una lunghezza media di circa 13 residui. Poiché ogni ramificazione termina con un residuo non riducente, nella molecola saranno presenti n+1 estremità non riducenti, dove n è il numero di catene, ma solo una estremità riducente a cui è legata la glicogenina.
Nota: nei disaccaridi, oligosaccaridi e polisaccaridi l’estremità non riducente è l’estremità priva di un atomo di carbonio anomerico libero.

Struttura chimica e molecolare del glicogenoContenendo gli stessi legami glicosidici, la struttura primaria del glicogeno ricorda quella dell’amilopectina, che con l’amilosio è uno dei due polimeri di D-glucosio che formano l’amido. Tuttavia nel glicogeno le ramificazioni sono più frequenti rispetto all’amilopectina, dove ricorrono ogni 25-30 residui, e più piccole.
A differenza delle proteine e degli acidi nucleici, i polisaccaridi sono sintetizzati senza ricorrere ad uno stampo, derivando dall’addizione di monosaccaridi o polisaccaridi alla struttura nascente. In aggiunta, poiché i punti di ramificazione sono disposti senza una precisa localizzazione anche molecole aventi la stessa massa non necessariamente avranno la stessa struttura. Ne consegue che, all’interno di un tipo di molecole sono presenti strutture chimiche diverse. Considerando poi molecole di glicogeno isolate da differenti organismi, queste si presentano anche come una popolazione di differenti dimensioni. Risulta quindi che il meglio che si possa fare per descriverne la struttura sia quello di definirne la distribuzione delle masse molecolari e la frequenza e lunghezza media delle ramificazioni.
Infine va sottolineato che il glicogeno non è un’entità statica ma le sue dimensioni variano nel corso della sua esistenza.

Essendo una molecola chirale, il glucosio è presente come due enantiomeri, indicati secondo la convenzione di Fischer come D-glucosio, il più diffuso in Natura e monosaccaride costituente il glicogeno e l’amido, ed L-glucosio.

Chi stabilizza la struttura 3D?

Il ripiegamento in strutture tridimensionali di macromolecole quali proteine, acidi nucleici e polisaccaridi è governato dagli stessi principi: le unità costituenti, ossia amminoacidi, nucleotidi e monosaccaridi, dotate di struttura più o meno rigida, sono unite da legami covalenti a formare catene molecolari unidimensionali che spontaneamente si ripiegano a dare strutture tridimensionali stabilizzate da interazioni non covalenti quali:

  • legami idrogeno;
  • interazioni di van der Waals;
  • interazioni idrofobiche;
  • legami ionici, quando presenti unità dotate di carica.

Queste interazioni possono stabilirsi all’interno di macromolecole o tra macromolecole, come nel caso delle strutture sopramolecolari come le fibre di cellulosa o i complessi multienzimatici.
Dato che l’anello piranosico del glucosio è una struttura essenzialmente rigida, la conformazione tridimensionale degli oligosaccaridi e polisaccaridi da esso costituiti deriva dalla rotazione attorno ai due legami C-O del legame glicosidico, rotazione che descrive due angoli indicati come φ e ψ. In linea teorica tale rotazione è libera, dunque gli angoli potrebbero assumere qualsiasi valore compreso tra -180° e +180°. Tuttavia questo non accade a causa dell’ingombro sterico dei sostituenti. Ne consegue che alcune conformazioni saranno molto più stabili di altre, determinando quindi la struttura tridimensionale del polimero. Sia per il glicogeno che per l’amilosio la struttura tridimensionale più stabile è quella di un’elica cava fortemente avvolta e stabilizzata da legami idrogeno intercatena.

Vantaggi della struttura ramificata

La struttura altamente ramificata del glicogeno comporta diversi vantaggi.

  • Le estremità non riducenti presenti sul livello più esterno possono fungere da substrato per la glicogeno fosforilasi. Quindi molte glicogeno fosforilasi possono agire simultaneamente permettendo una rapida mobilizzazione, in forma di glucoso-1-fosfato, del glucosio immagazzinato.
  • La struttura altamente ramificata permette al glucosio immagazzinatovi di esercitare una pressione osmotica decisamente inferiore rispetto a quella che eserciterebbe se fosse presente in forma monomerica. Se ad esempio si considera l’epatocita, vi è immagazzinata in forma di glicogeno una quantità di glucosio che in forma libera avrebbe una concentrazione di circa 0,4 M, contro una concentrazione reale di glicogeno di circa 0,01 mM. Se quindi il glucosio fosse presente in forma libera, l’osmolarità risultante sarebbe così elevata da provocare un influsso d’acqua tale da causare la lisi cellulare. Inoltre, poiché la concentrazione extracellulare del glucosio è di circa 5 mM, l’ingresso del glucosio nella cellula contro un gradiente di concentrazione tanto elevato sarebbe un processo altamente dispendioso.
  • Le ramificazioni consentono la formazione di granuli compatti.
  • Se le ramificazioni fossero assenti o comunque poche, per avere un numero di estremità non riducenti paragonabile a quelle presenti nel glicogeno ed accumulare una quantità di glucosio paragonabile dovrebbero essere prodotti polimeri lineari molto lunghi. Questo potrebbe provocare danni alla cellula. Prove a favore di questa ipotesi arrivano da una rara malattia genetica, la malattia di Anderson o amilopectinosi o glicogenosi tipo 4, dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per l’enzima ramificante. Queste mutazioni causano una deficienza dell’attività dell’enzima e l’accumulo in diversi tessuti di glicogeno anormalmente ramificato, che ricorda l’amilopectina.
  • Le ramificazioni permettono al glicogeno di rimanere solubile, a differenza dell’amido.

Il modello di Whelan

Per effetto dell’attività della glicogenina, e di seguito della glicogeno sintasi e dell’enzima ramificante (EC 2.4.1.18), la molecola del glicogeno cresce in modo esponenziale in livelli concentrici attorno alla glicogenina. Secondo il modello di Whelan della struttura del glicogeno, nella molecola si possono individuare due tipi di catene di glucosio:

  • le catene A, non ramificate e presenti solo sulla superficie;
  • le catene B, interne, con in media due ramificazioni.

È stato calcolato che la dimensione massima è pari 12 livelli, per un diametro di circa 42 nm, un numero totale di unità di glucosio di circa 55.000, e una massa molecolare di circa 55 kDa.
Inoltre, considerando che ogni livello ha uno spessore di 3,8 nm, assumendo che la molecola di glicogeno sia una sfera, dal terzo al dodicesimo livello:

  • il diametro aumenta di 5,4 volte;
  • il volume, che aumenta secondo il cubo del raggio, aumenta di 156 volte;
  • il contenuto in carboidrati cresce 45,6 volte;
  • il numero di catene A in ciascun livello più esterno aumenta in modo esponenziale, ed è pari a 2n −1, dove n corrisponde al numero del livello.
Livello Diametro (nm) Catene/Livello Glucosio/Livello Glucosio totale
1 1 13 13
2 3,8 3 26 39
3 7,8 7 52 91
4 11,6 15 104 195
5 15,4 31 208 403
6 19,2 63 416 819
7 23 127 832 1651
8 26,8 255 1664 3315
9 30,6 511 3328 6643
10 34,4 1023 6656 13299
11 38,2 2047 13312 26611
12 42,0 4095 26624 53235

Considerando il muscolo scheletrico, l’analisi delle dimensioni delle molecole di glicogeno ha evidenziato la presenza di poche particelle di dimensioni massime ed un diametro medio di circa 25 nm, corrispondente a sette livelli.
Una caratteristica importante del modello di Whelan è che il livello più esterno conterrebbe, sotto forma di catene A, circa il 50% di tutte le molecole di glucosio presenti. Ciò non significa che queste molecole siano tutte accessibili alla glicogeno fosforilasi perché l’enzima si blocca a quattro residui di distanza dal punto di ramificazione. A questo punto l’enzima deramificante, la cui che attività è più lenta rispetto a quella della glicogeno fosforilasi, rimuove la ramificazione rimasta permettendo alla glicogenolisi di procedere.

Perché non è possibile raggiungere il tredicesimo livello? Il tredicesimo livello sembra non essere possibile a causa dell’ingombro sterico dovuto all’elevata densità di unità di glucosio che si verrebbe a trovare sulla superficie della molecola. La densità sarebbe cioè tale da far si che non sia disponibile uno spazio insufficiente per l’interazione tra la regione catalitica degli enzimi del metabolismo del glicogeno, e quindi anche della glicogeno sintasi, e le catene nascenti.
Inoltre, attraverso analisi matematiche, è stato suggerito che i valori della lunghezza delle ramificazioni, quindi circa 13 residui glucidici nei mammiferi, della frequenze medie delle ramificazione per livello, 2, e del numero massimo di livelli, 12, siano quelli ottimali per ottenere la mobilizzazione della quantità massima di molecole di glucosio nel più breve tempo possibile.

Glicogenina

La struttura della molecola del glicogeno include una proteina disposta al centro, la glicogenina, che è covalentemente legata alla catena polisaccaridica. La proteina da inizio alla sintesi del glicogeno via autoglicosilazione, catalizzando l’addizione di 7-11 unità di glucosio ad uno specifico residuo di tirosina. L’oligosaccaride neoformato funge quindi da substrato per la glicogeno sintasi. In aggiunta, la glicogenina, legandosi ai filamenti di actina, ancora il polisaccaride nascente al citoscheletro.

Gruppi fosfato

Oltre alla glicogenina, la molecola del glicogeno lega covalentemente anche gruppi fosfato.
Per molti anni la loro presenza fu considerata una contaminazione, tanto che la quantità presente era correlata al grado di purezza del preparato. Solamente nei primi anni 80 del secolo scorso venne riconosciuto che i gruppi fosfato erano parte integrante del polisaccaride, dove sembra siano legati ai C-2 e C-3 in forma di monoestere, forse introdotto come reazione collaterale nel corso dell’attività della glicogeno sintasi.
Molti lavori indicano che la loro presenza ma faccia parte di un sistema di regolazione del metabolismo del glicogeno, in analogia con quanto accade per il metabolismo dell’amido nelle piante. Prove a sostegno di questa ipotesi sono rappresentata dall’identificazione della glicogeno fosfatasi laforina e dal fatto che una sua mutazione è un fattore chiave nella malattia di Lafora, una forma di epilessia caratterizzata, tra l’altro, da un’eccessiva fosforilazione del glicogeno.
Ma come agirebbero? Sono state fatte diverse ipotesi, e di seguito se ne riportano due.

  • Sembra che i gruppi fosfato, che sono idrofilici, possano esporre regioni idrofobiche della molecola riducendone la solubilità. Le defosforilazioni operate dalla laforina, permettendo alla molecola di rimanere solubile, faciliterebbero il processo di ramificazione.
  • Secondo un’altra ipotesi il grado di fosforilazione sarebbe correlato all’età della molecola e rappresenterebbe una sorta di controllo di qualità. L’aumento delle fosforilazioni, che comporta una riduzione della solubilità della molecola, agirebbe da marker metabolico che la indirizza, anziché verso la glicogenolisi, verso la degradazione lisosomiale mediante un processo detto glicofagia.

Granuli beta

Le singole molecole di glicogeno sono troppo piccole per essere osservate attraverso microscopia ottica. La microscopia elettronica ha invece permesso di identificare tre tipi di strutture: i granuli beta, le particelle gamma, ed i granuli alfa.
I granuli beta sono costituiti dal polisaccaride, dalla glicogenina e dalle particelle gamma, particelle ricche di proteine con un diametro di circa 3 nm. I granuli beta hanno un peso molecolare di circa 106-107 kDa, un diametro di circa 20-30 nm, con una forma simile a rosette. Sono considerate una fonte di energia rapidamente disponibile.
In condizioni fisiologiche le proteine costituiscono il 66-80% del peso del granulo, proteine che stabiliscono legami anche tra di loro, con le membrane e con il citoscheletro, e sono coinvolte nel metabolismo del polisaccaride. Alcune di queste sono:

  • la glicogeno sintasi, l’enzima deramificante e la glicogeno fosforilasi;
  • varie proteine regolatorie quali:

le fosfatasi laforina e fosfoprotein fosfatasi 1 o PP1 (EC 3.1.3.17);

le chinasi fosforilasi chinasi (EC 2.7.11.19) e AMPK (EC 2.7.11.31);

la proteina di ancoraggio alle membrane STDB1 (anche la fosforilasi chinasi lega le membrane);

la malina o E3-ubiquitina ligasi (EC 2.3.2.27), che si lega al glicogeno attraverso una interazione con la laforina, e TRIM7.

A differenza di quanto accade con il complesso della piruvato deidrogenasi o con i ribosomi, la stechiometrica dei granuli beta non è costante, bensì assai dinamica, in quanto le proteine si associano o dissociano dal granulo a seconda delle condizioni cellulari. In aggiunta, differenze si osservano oltre che tra tipi cellulari differenti anche all’interno di uno stesso tipo cellulare, ad esempio nelle cellule del muscolo scheletrico in base alle differenti localizzazioni subcellulari.

Granuli alfa

Nel fegato i granuli beta sono organizzati a formare un’ulteriore entità strutturale, i granuli alfa. Si tratta di strutture formate da diversi granuli beta, con un diametro fino a 300 nm ed un peso molecolare di oltre 108 kDa, e che appaiono con una forma simile ai broccoli.
I granuli alfa sono ritenuti una fonte di energia più lenta rispetto ai granuli beta.
Ad oggi non è ancora chiaro il meccanismo alla base della loro formazione, anche se sembra che i granuli beta siano legati attraverso uno scheletro proteico ricco in ponti disolfuro.

Dove si trova il glicogeno nell’uomo?

Nell’uomo il glicogeno è presente in tutte le cellule. Tuttavia i principali depositi si trovano nel fegato e nel muscolo scheletrico, dove, a seconda dello stato nutrizionale, il polisaccaride può rappresentare fino al 10% della massa del fegato e al 2% di quella del muscolo. Quindi il muscolo, rispetto al fegato, ha una limitata capacità di immagazzinare glicogeno; tuttavia, poiché la sua massa è maggiore rispetto a quella del fegato la quantità presente è circa il doppio di quella che si ritrova nel fegato. Ad esempio, in un soggetto adulto maschio di 70 kg non a digiuno ci sono circa 250 g di glicogeno muscolare e circa 100 g di glicogeno epatico. Questi valori possono leggermente aumentare negli atleti, come nei migliori maratoneti maschi dove le riserve, tra muscolo e fegato, arrivano fino a circa 475 g, pari a circa 1900 kcal.
Le quantità di glicogeno immagazzinate sono decisamente inferiori rispetto a quelle dei grassi perché questi ultimi sono una forma di deposito di energia molto più efficiente in quanto:

  • possono essere immagazzinati in forma anidra, mentre il glicogeno lega una quantità d’acqua pari a circa il doppio del suo peso;
  • essendo i grassi accumulati insolubili in acqua sono osmoticamente inerti;
  • dall’ossidazione di un grammo di grasso si ottiene circa il doppio delle kilocalorie derivanti dall’ossidazione di un grammo di glicogeno: 9 vs 4.

Perché per l’uomo è importante il glicogeno?

I grassi, le proteine ed il glicogeno sono i depositi di energia cui il corpo attinge in caso di bisogno.
Negli animali i grassi sono secondi solo alle proteine come riserva di energia, sebbene le proteine siano un scorta cui l’organismo attinge come ultima istanza, ad esempio nel digiuno prolungato.
Considerando un soggetto adulto normopeso i grassi rappresentano circa il 21% del peso nell’uomo e il 26% nella donna. Per un uomo sano di circa 70 kg la massa grassa è sufficiente a soddisfare le richieste energetiche dell’organismo per circa 2 mesi. Invece il glicogeno può soddisfare tali richieste solo per circa un giorno. Tuttavia il glicogeno viene immagazzinato. Perché?

  • A differenza del glucosio, gli acidi grassi, una classe di lipidi, non possono essere metabolizzati anaerobicamente, per cui non possono essere utilizzati dal muscolo scheletrico impegnato in lavori in carenza di ossigeno. Inoltre il muscolo non riesce a mobilizzare gli acidi grassi così velocemente come fa con il glucosio immagazzinato nel glicogeno.
  • Gli animali non sono in grado di convertire gli acidi grassi in glucosio, e quindi non possono essere utilizzati per mantenere l’omeostasi glicemica. Sebbene nel muscolo il glucosio rilasciato dal glicogeno rimanga all’interno della cellula, nel fegato, ed in misura minore nel rene, il glucosio rilasciato, grazie alla presenza dell’enzima glucosio-6-fosfatasi, entra nella circolazione sistemica concorrendo alla regolazione della glicemia.
  • Durante la vita fetale il glicogeno svolge un ruolo importante nelle cellule polmonari di tipo II o pneumociti di tipo II, le cellule polmonari attaccate dal SARS-CoV-2. Intorno alla 26° settimana di gestazione queste cellule iniziano ad accumulare glicogeno, ed in seguito a sintetizzare il surfattante polmonare utilizzandolo come principale substrato per la sintesi dei lipidi del surfattante stesso, di cui la dipalmitoilfosfatidilcolina è il componente più importante.
  • Il cervello contiene una piccola quantità di glicogeno, localizzata principalmente negli astrociti. Si accumula durante il sonno ed è mobilizzato al risveglio, il che suggerisce un suo ruolo funzionale nel cervello cosciente. Questa riserva di glucosio fornisce anche un moderato grado di protezione nei confronti dell’ipoglicemia.

Glicogeno e lavoro muscolare

I carboidrati, ossia il glucosio, e gli acidi grassi rappresentano le principali fonti di energia per il muscolo durante l’attività fisica, e il loro contributo relativo varia in funzione dell’intensità e durata dell’esercizio, come descritto di seguito:

  • <30% VO2max: principalmente acidi grassi;
  • 40-60% VO2max: acidi grassi e carboidrati in egual misura;
  • 75% VO2max: principalmente carboidrati;
  • >80% VO2max: circa 100% carboidrati;

Quindi il contributo del glicogeno al totale dell’energia necessaria per sostenere il lavoro muscolare aumenta con l’aumentare dell’intensità dell’esercizio, mentre si riduce quello degli acidi grassi.
Inoltre, se non sono assunti carboidrati, la prestazione è determinata dalle riserve endogene di glicogeno muscolare ed epatico, il cui consumo relativo è differente: all’aumentare dell’intensità aumenta il consumo del glicogeno muscolare mentre il consumo del glicogeno epatico rimane più o meno costante.

Nota: il contributo relativo di acidi grassi e glicogeno come fonti di energia varia anche in funzione del livello di allenamento dell’atleta.

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