Archivi categoria: Biochimica

La biochimica o chimica biologica si occupa dello studio dei processi chimici che avvengono negli animali, piante e microorganismi.
La biochimica è, con la chimica inorganica, la chimica organica, la chimica fisica e la chimica analitica una delle cinque branche principali della chimica. E, come suggerisce il suo nome, può essere considerata anche una branca della biologia.
Emerge come disciplina a se stante verso gli inizi del 1900 quando gli scienziati hanno iniziato a combinare biologia, fisiologia e chimica per studiare gli esseri viventi, sfruttando le conoscenze accumulate nel secolo precedente, grazie al lavori di scienziati quali Justus von Liebig, Eduard Buchner, Louis Pasteur o Emil Fischer.
A partire dalla metà del 1900 i biochimici, sfruttando anche l’avanzamento delle conoscenze in campi quali la chimica, la fisica e la matematica, sono riusciti ad analizzare e chiarire le vie metaboliche che operano all’interno delle cellule, vie che permettono di ricavare energia dagli alimenti o a catturarla dal sole, come la glicolisi, il ciclo dell’acido citrico, la lipolisi, la fosforilazione ossidativa, o la fotosintesi clorofilliana. E come le cellule utilizzano questa energia per produrre ciò di cui necessitano per vivere e riprodursi. Sono state cioè chiarite le vie metaboliche, anaboliche e cataboliche, che permettono la sintesi e la degradazione di molecole e macromolecole quali carboidrati, proteine, lipidi e acidi nucleici. Dunque si è fatta luce su quello che è il metabolismo cellulare. E stata anche chiarità la struttura di queste macromolecole, come ad esempio quella del DNA grazie al lavoro di Rosalind Elsie Franklin, James Dewey Watson e Francis Harry Compton Crick. E con il metabolismo e enzimologia e la biologia strutturale è una delle tre branche in cui può essere suddivisa la biochimica.

Sali biliari: cosa sono, a cosa servono, sintesi

Gli acidi ed i sali biliari sono derivati polari del colesterolo, e rappresentano la principale via per l’eliminazione dello steroide dal corpo.
Sono un gruppo di specie molecolari con struttura chimica simile ma non identica, proprietà fisiche differenti e caratteristiche biologiche anche più divergenti.
Sono sintetizzati nel fegato, immagazzinati nella cistifellea, secreti nel duodeno, ed infine per la maggior parte riassorbiti  nell’ileo.
Poiché a pH fisiologico sono presenti in forma di anioni, i termini acido biliare e sale biliare saranno di seguito utilizzati come sinonimi.

INDICE

Struttura chimica dei sali biliari

I sali biliari presentano analogia e differenze con la molecola del colesterolo.
Al pari dello steroide posseggono un nucleo formato da 4 anelli fusi, tre a sei atomi di carbonio, indicati come A, B e C, ed uno, indicato come D, a 5; tale struttura è il ciclopentanoperidrofenantrene, più comunemente noto come nucleo steroideo.

Struttura e nome dei più comuni acidi e sali biliari e dei loro coniugati
Acidi BiIiari e Loro Coniugati

Negli vertebrati superiori sono formati da 24 atomi di carbonio, poiché hanno una coda idrocarburica più corta di tre atomi di carbonio rispetto a quella del colesterolo. Nei vertebrati inferiori sono formati a 25, 26 o 27 atomi di carbonio. La coda idrocarburica termina con un gruppo carbossilico, spesso ionizzato a pH 7, che può essere legato all’aminoacido glicina o taurina (vedi sotto).
Oltre al gruppo ossidrilico in posizione 3, possono avere gruppi ossidrilici in posizione 7 e/o 12.
Tutto ciò rende queste molecole molto più polari del colesterolo.
Poiché gli anelli A e B sono fusi in configurazione cis, la struttura del nucleo steroideo risulta curva, ed è possibile individuarvi:

  • un lato concavo, verso cui sono orientati i gruppi idrossilici ed il gruppo carbossilico della catena laterale, con o senza l’aminoacido ad esso legato, e che risulta idrofilico;
  • un lato convesso, verso cui sono orientati i gruppi metilici presenti in posizione 18 e 19, che risulta idrofobico.
Rappresentazione del lato concavo, idrofilico, e convesso, idrofobico, dell’acido colico
Rappresentazione dell’Acido Colico

Dunque, possedendo sia gruppi polari che non polari sono molecole anfifiliche ed ottimi surfattanti. Tuttavia la loro struttura chimica li rende molto diversi rispetto ai surfattanti tradizionali, dove spesso si individua una testa polare ed una lunga coda non polare.

Acidi e sali biliari primari, coniugati e secondari

Sono definiti acidi biliari primari le molecole sintetizzate negli epatociti direttamente dal colesterolo. Nell’uomo i principali sono l’acido colico e l’acido chenodesossicolico, che da soli formano fino all’80% di tutti gli acidi biliari.
Prima di essere secreti nell’albero biliare sono coniugati quasi per intero, sino al 98%, con gli amminoacidi glicina o taurina, a dare rispettivamente glicoconiugati e tauroconiugati. In particolare circa il 75% dell’acido colico e chenodesossicolico sono coniugati con la glicina, a dare acido glicocolico e acido glicochenodesossicolico, il restante 25% con la taurina, a dare acido taurocolico e acido taurochenodesossicolico.

Coniugazione degli acidi colico e chenodesossicolico con taurina e glicina
Acidi Biliari Coniugati

Gli acidi biliari coniugati sono molecole dotate di gruppi maggiormente idrofilici rispetto a quelle di origine, dunque con una capacità emulsionante superiore. La coniugazione ha infatti l’effetto di ridurre il loro pKa facendo si che rimangano ionizzate in un intervallo più ampio di pH. Se infatti il pKa tipico dei non coniugati è di circa 6, si passa a circa 4 con l’acido glicocolico, e circa 2 con l’acido taurocolico.
L’idrofilicità dei comuni acidi e sali biliari decresce secondo il seguente ordine: coniugati della glicina < coniugati della taurina < acido litocolico < acido desossicolico < acido chenodesossicolico < acido colico < acido ursodesossicolico.
Infine la coniugazione ha anche l’effetto di ridurre la citotossicità delle molecole di origine.

Gli acidi biliari secondari derivano dai primari che non sono stati riassorbiti durante il loro passaggio nell’intestino tenue. Una volta raggiunto il colon, gli acidi biliari primari possono infatti subire diverse modificazioni ad opera del microbiota intestinale (vedi sotto), a dare appunto gli acidi biliari secondari, che formano il restante 20% del pool corporeo totale degli acidi biliari.

Un altro modo di suddividere i sali biliari fa riferimento alla loro coniugazione con aminoacidi e al grado di idrossilazione. Su queste base si individuano tre categorie.

  • I coniugati triidrossilati, quali l’acido taurocolico e il glicocolico.
  • I coniugati diidrossilati, come l’acido glicodesossicolico, glicochenodesossicolico, taurochenodesossicolico e taurodesossicolico. Nella bile rappresentano circa il 60% del totale dei sali biliari.
  • Forme non coniugate come l’acido colico, desossicolico, chenodesossicolico, e litocolico.

Funzione dei sali biliari

Premessa: tutte le funzioni fisiologiche sono portate a termine dai sali biliari in forma coniugata.

  • Rappresentano la via principale per l’eliminazione del colesterolo. Nell’uomo infatti non esiste il corredo enzimatico necessario per rompere nessuno dei quattro anelli del nucleo steroideo, ne per ossidare il colesterolo ad anidride carbonica ed acqua.
    L’altro modo per eliminare il colesterolo è con la bile, in forma libera.
  • I sali biliari sono potenti surfattanti. E in particolare, i coniugati di- e triidrossilati sono i surfattanti migliori, molto più efficaci rispetto ai corrispettivi non coniugati, avendo un numero maggiore di gruppi polari.
    Una volta a contatto con i lipidi apolari nel lume del piccolo intestino, il lato convesso apolare va ad interagire con il lipidi idrofobici, quali trigliceridi, esteri del colesterolo e delle vitamine liposolubili, mentre il lato concavo polare prende contatto con il mezzo acquoso circostante. Ciò incrementa la dispersione nel mezzo acquoso dei lipidi apolari, favorendo la formazione di minuscole goccioline lipidiche, che subiranno l’attacco delle lipasi, in particolare della lipasi pancreatica, nella cui attivazione i sali biliari hanno un ruolo diretto, e delle esterasi intestinali. In seguito facilitano l’assorbimento dei prodotti della digestione lipidica stessa, nonché delle vitamine liposolubili, ad opera della mucosa intestinale grazie alla formazione di micelle miste.
    Una funzione simile è svolta nella cistifellea dove, formando micelle miste con i fosfolipidi, prevengono la precipitazione del colesterolo.
    Nota: grazie alla disposizione dei gruppi polari e non polari, una volta in soluzione acquosa, i sali biliari tendono a formare micelle, di solito composte da meno di 10 monomeri, purché la loro concentrazione sia superiore alla cosiddetta concentrazione micellare critica.
  • A livello intestinale modulano la secrezione degli enzimi pancreatici e della colecistochinina.
  • Sia nell’intestino tenue che nel colon hanno una potente attività antimicrobica, in primis l’acido desossicolico, in particolare contro i batteri Gram-positivi. Questa attività potrebbe essere dovuta a danno ossidativo al DNA e/o al danno alle membrane cellulari batteriche. Sono dunque importanti nella prevenzione della sovracrescita batterica, ma sembra abbiano anche un ruolo nella regolazione della composizione del microbiota intestinale.
  • Negli ultimi anni è divenuto evidente il loro ruolo regolatorio sul controllo del metabolismo energetico, ed in particolare per la “movimentazione” epatica del glucosio.

Circolo enteroepatico dei sali biliari

A seguito del consumo di lipidi con la dieta, le cellule enteroendocrine del duodeno secernono in circolo la colecistochinina. Il successivo legame dell’ormone alle cellule muscolari lisce della parete della cistifellea ne promuove la contrazione; inoltre l’ormone causa anche il rilascio dello sfintere di Oddi. Da tutto ciò risulta la secrezione pulsatile della bile, e degli acidi biliari in essa contenuti, nel duodeno.

In condizioni fisiologiche il pool corporeo di acidi biliari è costante, e pari a circa 3-5 g; ciò è reso possibile da due processi:

  • il loro riassorbimento a livello intestinale;
  • la loro sintesi de novo (vedi sotto).

Fino al 95% dei sali biliari secreti viene riassorbito a livello intestinale, non assieme ai prodotti della digestione lipidica, ma attraverso un processo definito circolo enteroepatico.
Si tratta di un sistema di recupero estremamente efficiente, che sembra avvenire almeno due volte per ogni pasto, cui partecipano il fegato, l’albero biliare, il duodeno, il colon, ed il circolo portale attraverso cui le molecole riassorbite tornano al fegato. Tale ricircolo è reso necessario dal fatto che la capacità dell’epatocita di produrre acidi biliari è limitata ed insufficiente a soddisfare le necessità fisiologiche intestinali se gli stessi sali andassero perduti in elevate quantità.
La maggior parte dei sali biliari è riassorbita una volta raggiunto l’ileo distale, la parte più bassa dell’intestino tenue, a mezzo di un trasportatore sodio-dipendente presente nell’orletto a spazzola degli enterociti, detto ASBT, acronimo dell’inglese apical sodium-dependent bile acid transporter, che opera un cotrasporto di due ioni sodio ed un acido biliare.
Una volta nell’enterocita si ritiene che, a mezzo della proteina IBABP, acronimo dell’inglese ileal bile acid-binding protein, siano trasportati attraverso il citosol alla membrana basolaterale, che attraversano grazie  all’intervento del trasportatore OSTα/OSTβ, acronimo dell’inglese organic solute transporter alpha and beta. Tramite il circolo portale, veicolati dall’albumina, raggiungono il fegato.
Da notare che una piccola parte di acidi biliari raggiunge il fegato attraverso l’arteria epatica.
A livello epatico la loro estrazione dal circolo è molto efficiente, tanto che dal 50 al 90% sono rimossi al primo passaggio, percentuale che varia in funzione della struttura molecolare. Gli acidi biliari coniugati sono in gran parte rimossi  attraverso un meccanismo di trasporto attivo sodio-dipendente, a mezzo del trasportatore NTCP, acronimo dell’inglese Na+-dependent taurocholate co-transport polipeptide. Tuttavia può avvenire anche un trasporto sodio-indipendente ad opera di proteine della famiglia OATP, acronimo dell’inglese organic anion transporting polypeptides, principalmente le isoforme OATP1B1 e OATP1B3.
Nel circolo enteroepatico il passaggio limitante è rappresentato dalla loro secrezione nei canalicoli biliari, in gran parte ad opera di BSEP, acronimo dell’inglese bile salt export pump, in un processo ATP-dipendente. Questa pompa trasporta gli acidi biliari monoanionici, che sono la maggior parte. Gli acidi biliari solforati o glucuronati, dianionici, sono secreti a mezzo di trasportatori differenti, quali MRP2 e BCRP.

Nota: il livello sierico degli acidi biliari varia sulla base della velocità di riassorbimento e quindi è più alto durante i pasti, quando il circolo enteroepatico è più attivo.

Metabolismo intestinale dei sali biliari

Gli acidi biliari che sfuggono al riassorbimento ileale passano nel colon dove in parte subiscono l’azione di enzimi della flora batterica e sono trasformati in acidi biliari secondari.
Di seguito sono elencate le principali reazioni.

  • Deconiugazione
    A livello della catena laterale si può verificare l’idrolisi del legame con l’aminoacido coniugato in posizione 24, con liberazione di acidi biliari non coniugati e glicina o taurina. Le reazioni sono catalizzate da idrolasi batteriche presenti sia nell’intestino tenue che nel colon.
  • 7α-Deidrossilazione
    E’ la reazione quantitativamente più importante, portata a termine da deidratasi batteriche coloniche che rimuovono il gruppo ossidrilico in posizione 7 dando origine ad un 7-deossi acido biliare. In particolare, dall’acido colico si formerà l’acido desossicolico, mentre dal chenodesossicolico il litocolico, due acidi biliari secondari tossici.
    Da notare che la 7α-deidrossilazione, a differenza di quanto accade con l’ossidazione e l’epimerizzazione (vedi sotto), può avvenire solamente sugli acidi biliari non coniugati, per cui la deconiugazione è un prerequisito essenziale.
  • Ossidazione ed epimerizzazione
    Sono reazioni che interessano i gruppi idrossilici in posizione 3, 7 e 12, catalizzate da idrossisterolo deidrogenasi batteriche. Ad esempio, l’epimerizzazione dell’acido chenodesossicolico da origine all’acido ursodesossicolico.
Ossidazione ed epimerizzazione dei sali biliari ad opera del flora batterica intestinale
Metabolismo Intestinale degli Acidi Biliari

Parte degli acidi biliari secondari sono poi riassorbiti e tornano al fegato, per essere riconiugati, se necessario, e secreti nuovamente. Quelli che invece sfuggono al riassorbimento saranno perduti con le feci.

Mentre le reazioni di deconiugazione ed ossidazione sono portate a termine da un ampio spettro di batteri anaerobi, le 7α-deidrossilazioni sono effettuate da un numero ristretto di anaerobi.
La 7α-deidrossilazione e la deconiugazione hanno come effetto quello di aumentare il pKa e dunque l’idrofobicità degli acidi biliari, permettendone un certo grado di recupero passivo attraverso l’epitelio colonico.
L’aumento di idrofobicità è associato anche ad un aumento della loro citotossicità. E una elevata concentrazione di acidi biliari secondari nelle feci, sangue e bile è stata associata alla patogenesi del cancro al colon.

Riassorbimento dei sali biliari e fibre solubili

Il riassorbimento degli sali biliari può essere ridotto dall’azione chelante delle fibre solubili, come quelle presenti nella frutta fresca, legumi, avena e crusca d’avena. Tutto questo ha come effetto quello di incrementare la loro sintesi de novo, up-regolando l’espressione della colesterolo 7α-idrossilasi e della sterolo 12α-idrossilasi (vedi sotto), e quindi ridurre la concentrazione del colesterolo negli epatociti.
La deplezione del colesterolo epatico aumenta l’espressione del recettore per le LDL, e quindi abbassa la concentrazione plasmatica del colesterolo LDL. Di contro però stimola anche la sintesi della HMG-CoA reduttasi, l’enzima chiave nella sintesi dello steroide.
Anche diversi farmaci agiscono legando gli acidi biliari a livello intestinale, impedendone così il riassorbimento.

Sintesi degli acidi biliari

Dal punto di vista quantitativo, gli acidi biliari sono il prodotto principale del metabolismo del colesterolo.
Come detto in precedenza, il circolo enteroepatico e la loro sintesi de novo assicurano la costanza del pool corporeo. In particolare, la sintesi de novo permette la sostituzione di quel 5-10%, circa 0,5 g/die, che viene perduto con le feci.
Di seguito verrà presa in esame la sintesi dell’acido colico e dell’acido  chenodesossicolico, e la loro coniugazione con gli aminoacidi taurina e glicina.
Esistono due vie principali per la sintesi dei suddetti acidi: la via classica e quella alternativa. A queste si aggiungono alcune vie minori.

Sintesi degli acidi biliari primari e dei loro coniugati: la via classica e la via alternativa
Sintesi de Novo degli acidi Biliari Primari e dei loro Coniugati

La via classica o neutra

Nell’uomo fino al 90% dei sali biliari sono sintetizzati attraverso la via classica (vedi fig. 5), definita anche “neutra” in quanto i suoi intermedi sono steroli neutri.
E’ una via presente solo nel fegato, cui prendono parte numerosi enzimi localizzati nel citosol, nel reticolo endoplasmatico, nei mitocondriale e perossisomi, ed i cui prodotti finali sono i coniugati degli acidi colico e chenodesossicolico.

  • La prima reazione è l’idrossilazione in posizione 7 del colesterolo, a dare il 7α-idrossicolesterolo. La reazione è catalizzata dalla colesterolo 7α-idrossilasi o CYP7A1 (E.C. 1.14.14.23). E’ un enzima localizzato sul reticolo endoplasmatico, e catalizza il passaggio limitante dell’intera via.

Colesterolo + NADPH + H+ + O2 → 7α-Idrossicolesterolo + NADP+ + H2O

  • Il 7α-idrossicolesterolo subisce l’ossidazione del gruppo 3β-ossidrilico e lo spostamento del doppio legame dalla posizione 5,6 alla posizione 4,5 a dare il 7α-idrossi-4-colesten-3-one. La reazione è catalizzata dalla 3β-idrossi-Δ5-C27-steroide ossidoreduttasi o HSD3B7 (E.C. 1.1.1.181), un enzima del reticolo endoplasmatico.
  • Il 7α-idrossi-4-colesten-3-one può seguire due vie:

entrare nella via che porta alla sintesi dell’acido colico, attraverso la reazione catalizzata dalla 7α-idrossi-4-colesten-3-one 12α-monoossigenasi o sterolo 12α-idrossilasi o CYP8B1 (E.C. 1.14.18.8), enzima del reticolo endoplasmatico;

entrare nella via che porta la sintesi dell’acido chenodesossicolico, attraverso la reazione catalizzata dalla 3-osso-Δ4-steroide 5β-reduttasi o AKR1D1 (E.C. 1.3.1.3), enzima citosolico.

Ed è l’attività della sterolo 12α-idrossilasi che determinerà il rapporto tra gli acidi colico e chenodesossicolico prodotti, e, in definitiva, quella che sarà la potenza detergente del pool degli acidi biliari. Ed infatti la regolazione della trascrizione del gene corrispondente è uno dei punti di regolazione principali dell’intera via di sintesi.

Dunque, se il 7α-idrossi-4-colesten-3-one fluisce attraverso la reazione catalizzata dalla sterolo 12α-idrossilasi si avranno le seguenti reazioni.

  • La molecola è idrossilata in posizione 12 dall’enzima suddetto, a dare il 7α,12α-diidrossi-4-colesten-3-one.
  • Il 7α,12α-diidrossi-4-colesten-3-one subirà la riduzione del doppio legame in posizione 4,5, nella reazione catalizzata dalla 3-osso-Δ4-steroide 5β-reduttasi, a dare 5β-colestan-7α,12α-diol-3-one.
  • Il 5β-colestan-7α,12α-diol-3-one subirà a sua volta la riduzione a gruppo ossidrilico del gruppo in posizione 4, nella reazione catalizzata dalla 3α-idrossisteroide deidrogenasi o AKR1C4 (EC 1.1.1.213), enzima citosolico, a dare 5β-colestan-3α,7α,12α-triolo.
  • Il 5β-colestan-3α,7α,12α-triolo subirà l’ossidazione della catena laterale in tre reazioni catalizzate dalla sterolo 27-idrossilasi o CYP27A1 (EC 1.14.15.15). Si tratta di un enzima mitocondriale presente anche in tessuti extraepatici e nei macrofagi, che introduce un gruppo ossidrilico in posizione 27. Il gruppo ossidrilico è poi ossidato ad aldeide e quindi ad acido carbossilico, con formazione di acido 3α,7α, 12α-triidrossi-5β-colestanoico.
  • L’acido 3α,7α, 12α-triidrossi-5β-colestanoico è attivato a seguito del legame con il coenzima A, nella reazione catalizzata dagli enzimi BACS, acronimo dell’inglese bile acid CoA synthetase (EC 6.2.1.7), o VLCS, acronimo dell’inglese very long chain acyl CoA synthetase (EC 6.2.1.-), entrambe localizzati nel reticolo endoplasmatico.
  • Il 3α,7α,12α-triidrossi-5β-colestanoilCoA è trasportato nei perossisomi dove va incontro a 5 reazioni consecutive, catalizzate da altrettanti enzimi differenti. Nelle ultime due la catena laterale è accorciata a quattro atomi di carbonio e viene prodotto il colilCoA.
  • L’ultimo passaggio coinvolge la coniugazione, attraverso legame ammidico, del gruppo carbossilico terminale della catena laterale con l’aminoacido glicina o taurina, nella reazione catalizzata da BAAT, acronimo dell’inglese bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase (EC 2.3.1.65), enzima a localizzazione prevalentemente perossisomiale.
    I prodotti della reazione saranno quindi gli acidi biliari coniugati glicocolico e taurocolico.

Nel caso in cui il 7α-idrossi-4-colesten-3-one non entri nella reazione catalizzata dalla sterolo 12α-idrossilasi prenderà la via che porta alla sintesi dei coniugati dell’acido chenodesossicolico attraverso le reazioni di seguito descritte.

  • Il 7α-idrossi-4-colesten-3-one viene convertito in 7α-idrossi-5β-colestan-3-one nella reazione catalizzata dall’enzima 3-osso-Δ4-steroide 5β-reduttasi.
  • Il 7α-idrossi-5β-colestan-3-one nella reazioni dalla 3α-idrossisteroide deidrogenasi, viene convertito in 5β-colestan-3α,7α-diolo.

Quindi, a seguito di modificazione analoghe a quelle viste per la sintesi dei coniugati dell’acido colico, e catalizzate per la maggior parte dagli stessi enzimi, si formeranno gli acidi biliari coniugati glicochenodesossicolico e taurochenodesossicolico.

Nota: gli acidi biliari deconiugati a livello intestinale dovranno raggiungere il fegato per essere riconiugati.

La via alternativa o acida

E’ prevalente nel feto e nel neonato, mentre nell’adulto porta alla sintesi di meno del 10% dei sali biliari.
Questa via (vedi fig. 5) si differenzia da quella classica, in quanto:

  • i prodotti intermedi sono acidi, per cui viene definita anche come “via acida”;
  • l’ossidazione della catena laterale precede le modificazioni del nucleo steroideo;
  • i prodotti finali sono i coniugati dell’acido chenodesossicolico.

Il primo passaggio comporta la conversione del colesterolo in 27-idrossicolesterolo nella reazione catalizzata dalla sterolo 27-idrossilasi.
A questo punto sono possibili due vie.

Via A

  • In una reazione catalizzata dalla sterolo 27-idrossilasi, il 27-idrossicolesterolo è convertito in acido 3β-idrossi-5-colestenoico.
  • L’acido 3β-idrossi-5-colestenoico nella reazione catalizzata dalla ossisterolo 7α-idrossilasi o CYP7B1 (EC  1.14.13.100), un enzima del reticolo endoplasmatico, viene idrossilato in posizione 7 a dare l’acido 3β-7α-diidrossi-5-colestenoico.
  • L’acido 3β-7α-diidrossi-5-colestenoico viene convertito in acido 3-osso-7α-idrossi-4-colestenoico, nella reazione catalizzata dalla 3β-idrossi-Δ5-C27-steroide ossidoreduttasi.
  • L’acido 3-osso-7α-idrossi-4-colestenoico, a seguito di modificazioni della catena laterale, darà origine all’acido chenodesossicolico e quindi ai suoi coniugati.

Via B

  • Il 27-idrossicolesterolo è convertito in 7α,27-diidrossicolesterolo nella reazione catalizzata dalla ossisterolo 7α-idrossilasi e colesterolo 7α-idrossilasi.
  • Il 7α,27-diidrossicolesterolo è convertito in 7α,26-diidrossi-4-colesten-3-one nella reazione catalizzata dalla 3β-idrossi-Δ5-C27-steroide ossidoreduttasi.
  • Il 7α,26-diidrossi-4-colesten-3-one può ora proseguire come tale o essere convertito in acido 3-osso-7α-idrossi-4-colestenoico e subire le modifiche alla catena laterale e le altre reazioni che portano alla sintesi dei coniugati dell’acido chenodesossicolico.

Le vie minori

Esistono anche vie minori (vedi fig. 5) che possono contribuire, sebbene in misura ridotta, alla sintesi degli acidi biliari.
Ad esempio:

  • Nel fegato viene espressa una colesterolo 25-idrossilasi (EC 1.14.99.38).
  • Nel cervello è espressa una colesterolo 24- idrossilasi o CYP46A1 (EC 1.14.14.25), e quindi, sebbene l’organo non sia in grado di esportare colesterolo, può esportare ossisteroli.
  • E’ stata scoperta anche una 7α-idrossilasi non specifica espressa in tutti i tessuti, che sembra essere coinvolta nella generazione di ossisteroli che possono poi essere trasportati al fegato per essere convertiti in acido chenodesossicolico.

Inoltre, la sterolo 27-idrossilasi è espressa in vari tessuti, per cui i suoi prodotti di reazione possono essere trasportati al fegato ed essere convertiti in sali biliari.

Regolazione della sintesi degli acidi biliari

La regolazione avviene attraverso un feedback negativo, in particolare sull’espressione degli enzimi colesterolo 7α-idrossilasi e sterolo 12α-idrossilasi.
In caso di eccesso di acidi biliari, sia coniugati che liberi, gli stessi si vanno a legare al recettore nucleare FRX, acronimo dell’inglese farnesoid X receptor, attivandolo. L’acido biliare più efficace nell’attivare FRX è l’acido chenodesossicolico, mentre altri, come l’acido ursodesossicolico non lo attivano.
FRX induce l’espressione del repressore trascrizionale SHP, acronimo dell’inglese small heterodimer partner, che a sua volta interagisce con altri fattori trascrizionali, come LRH-1, acronimo dell’inglese liver receptor homolog-1, e HNF-4α, acronimo dell’inglese hepatocyte nuclear factor-4α, che si legano ad una sequenza presente nella regione del promotore dei geni per la 7α-idrossilasi e 12α-idrossilasi, regione definita BAREs, acronimo dell’inglese bile acid response elements, inibendone la trascrizione.
Uno dei motivi per cui la sintesi dei sali biliari è strettamente regolata è perché molti dei loro metaboliti sono tossici.

Bibliografia

Chiang J.Y.L. Bile acids: regulation of synthesis. J Lipid Res 2009;50(10):1955-1966. doi:10.1194/jlr.R900010-JLR200

Gropper S.S., Smith J.L. Advanced nutrition and human metabolism. 6th Edition. Cengage Learning, 2012

Moghimipour E., Ameri A., and Handali S. Absorption-enhancing effects of bile salts. Molecules 2015;20(8); 14451-14473. doi:10.3390/molecules200814451

Monte M.J., Marin J.J.G., Antelo A., Vazquez-Tato J. Bile acids: Chemistry, physiology, and pathophysiology. World J Gastroenterol 2009;15(7):804-816. doi:10.3748/wjg.15.804

Rosenthal M.D., Glew R.H. Medical biochemistry – Human metabolism in health and disease. John Wiley J. & Sons, Inc., Publication, 2009

Sundaram S.S., Bove K.E., Lovell M.A. and Sokol R.J. Mechanisms of Disease: inborn errors of bile acid synthesis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(8):456-468. doi:10.1038/ncpgasthep1179

Digestione dell’amido ed alfa-amilasi

Amilosio ed amilopectina, le due famiglie di omopolisaccaridi costituenti l’amido, nel corso della loro sintesi all’interno delle cellule vegetali sono depositati in particelle altamente organizzate dette granuli, di diametro variabile da 3 a 300 µm e con una struttura parzialmente cristallina.

alfa-Amilasi
alfa-Amilasi

L’accesso della alfa-amilasi (EC 3.2.1.1), l’enzima che catalizza l’idrolisi di amilosio ed amilopectina a dare maltosio, maltotriosio e destrine alfa-limite, ai carboidrati che compongono i granuli varia in funzione di:

  • rapporto tra amilosio e amilopectina;
  • temperatura e impaccamento di amilosio e amilopectina;
  • proteine presenti nei granuli;
  • presenza di fibre.

Rapporto tra amilosio e amilopectina

L’amido per uso alimentare è ottenuto da diverse fonti, le più importanti delle quali sono il mais (normale, ceroso o ad alto contenuto in amilosio), le patate, il riso, la tapioca ed il frumento.
A seconda dell’origine botanica varierà il peso molecolare, il grado di ramificazione e le proporzioni in cui sono presenti amilosio ed amilopectina, che in genere sono per il 20-30% amilosio e 70-80% amilopectina, anche se esistono amidi con elevato contenuto in amilosio o amilopectina (es. mais ceroso). Queste differenze giustificano l’esistenza di amidi con caratteristiche chimico fisiche diverse e, in una certa misura, diversa digeribilità.

  • mais: amilosio 24%, amilopectina 76%
  • mais ceroso: amilosio 0,8%, amilopectina 99,2%
  • mais Hylon VII: amilosio 70%, amilopectina 30%
  • patate: amilosio 20%, amilopectina 80%
  • riso: amilosio 18,5%, amilopectina 81,5%
  • tapioca: amilosio 16,7%, amilopectina 83,3%
  • frumento: amilosio 25%, amilopectina 75%

Temperatura e impaccamento di amilosio e amilopectina

Le catene di amilosio, ed in misura minore le ramificazioni dell’amilopectina, grazie alla formazione di legami ad idrogeno con molecole vicine e all’interno delle molecole stesse, hanno la tendenza ad aggregarsi. Per questo motivo amilosio ed amilopectina puri risultano scarsamente solubili in acqua al di sotto dei 55°C, e più resistenti alla digestione enzimatica (amido resistente), ossia difficilmente attaccabili dalla alfa-amilasi.
Va comunque notato che i granuli posti in soluzione acquosa si idratano, con un conseguente aumento di volume di circa il 10%.
Al di sopra dei 55 °C la struttura parzialmente cristallina viene persa, i granuli assorbono ulteriore acqua, si gonfiano e si passa ad una struttura disorganizzata, ossia si verifica la gelatinizzazione con cui l’amido assume una struttura amorfa più facilmente attaccabile dalla α-amilasi.

Proteine legate all’amido

Nei granuli, l’amido si trova in associazione con proteine, molte delle quali sono idrofobiche, cioè con bassa affinità per l’acqua. L’associazione tra amido e proteine ha come effetto quello di ostacolare l’interazione nel lume intestinale tra l’alfa-amilasi, proteina polare, ed i carboidrati costituenti i granuli.
I processi fisici cui sono sottoposti i cereali prima di essere consumati, quali la macinatura e/o la cottura per diversi minuti, modificano la relazione tra amido e proteine ad esso legate, rendendo i polisaccaridi maggiormente accessibili all’azione della α-amilasi.

Fibra

L’azione della alfa-amilasi sull’amido può essere ostacolata anche dalla presenza di polisaccaridi non digeribili, le fibre: cellulosa, emicellulosa e pectina.

Conclusioni

La presenza di inibitori, di natura sia chimica che fisica, rallenta la digestione dell’amido, anche nel caso in cui la secrezione della alfa-amilasi pancreatica proceda senza problemi. Questo fa si che una quota variabile dall’1% al 10% possa sfuggire all’azione dell’enzima, vendo poi metabolizzata dai batteri del colon.
L’amido raffinato viene invece idrolizzato in modo efficiente anche in caso di insufficienza pancreatica esocrina, una condizione in cui la concentrazione della alfa-amilasi nel lume intestinale può essere ridotta al 10% del normale.

Bibliografia

Belitz .H.-D., Grosch W., Schieberle P. “Food Chemistry” 4th ed. Springer, 2009

Bender D.A. “Benders’ Dictionary of Nutrition and Food Technology”. 8th Edition. Woodhead Publishing. Oxford, 2006

Osorio-Dıaz P., Bello-Perez L.A., Agama-Acevedo E., Vargas-Torres A., Tovar J., Paredes-Lopez O. In vitro digestibility and resistant starch content of some industrialized commercial beans (Phaseolus vulgaris L.). Food Chem 2002;78:333-7 doi:10.1016/S0308-8146(02)00117-6

Stipanuk M.H.. “Biochemical and physiological aspects of human nutrition” W.B. Saunders Company-An imprint of Elsevier Science, 2012

Regolazione della glicemia e fegato

Una delle funzioni più importanti del fegato è quella di partecipare alla regolazione della glicemia, ossia al mantenimento dei livelli di glucosio nel sangue entro un intervallo ben definito (in condizioni normali 60-100 mg/dL o 3,33-5,56 mmol/L).
Per fare ciò rilascia glucosio nel sangue:

  • nel digiuno;
  • nell’intervallo tra i pasti;
  • durante l’attività muscolare.

Regolazione della glicemia: ruolo della glucosio-6-fosfatasi epatica

Nel fegato il glicogeno è la forma di deposito del glucosio il quale non viene rilasciato come tale ma in forma fosforilata, ossia dotata di carica, il glucosio-1-fosfato, nel processo detto glicogenolisi. La molecola fosforilata non può diffondere liberamente dalla cellula: a livello epatico è presente l’enzima glucosio-6-fosfatasi che idrolizza il glucosio-6-fosfato, prodotto dal glucosio-1-fosfato nella reazione catalizzata dalla fosfoglucomutasi, a glucosio (una defosforilazione irreversibile).

glicogeno(n residui di glucosio) + Pi → glucosio-1-fosfato + glicogeno(n-1 residui di glucosio)

glucosio-1-fosfato ↔ glucosio-6-fosfato

glucosio-6-fosfato + H2O → glucosio + Pi

Ruolo del fegato e della glucosio-6-fosfatasi nella regolazione della glicemiaIl glucosio potrà così lasciare l’epatocita, per mezzo di un trasportatore di membrana detto GLUT2, e riversarsi nel circolo sanguigno per essere distribuito alle cellule extraepatiche, in primis neuroni e globuli rossi per i quali rappresenta la principale, e per i globuli rossi l’unica fonte di energia (i neuroni, con l’esclusione di quelli presenti in alcune zone del cervello che non possono fare a meno del glucosio, sono in grado di utilizzare un’altra fonte di energia che diviene preponderante nei periodi di digiuno prolungato, i corpi chetonici).

Nota: il fegato ricava la maggior parte dell’energia di cui necessita dall’ossidazione degli acidi grassi, non dal glucosio.

La glucosio-6-fosfatasi oltre che nel fegato è presente anche nel rene e nell’intestino mentre è assente nel muscolo e nel cervello; pertanto in queste sedi il glucosio-6-fosfato non potrà essere rilasciato dalla cellula.
La glucosio-6-fosfatasi ha un ruolo importante anche nella gluconeogenesi.

La glucosio-6-fosfatatasi è presente nella membrana del reticolo endoplasmatico; l’idrolisi del glucosio-6-fosfato avviene nel lume del reticolo (quindi questa reazione è separata dalla via glicolitica) ed è necessaria la presenza di uno specifico trasportatore, la glucosio-6-fosfato traslocasi, per portare lo zucchero fosforilato dal citosol nel lume del reticolo stesso. Sebbene nella membrana del reticolo endoplasmatico sia presente un trasportatore per il glucosio, la maggior parte del glucosio liberato non è ritrasportato nel citosol della cellula ma secreto nel circolo ematico. Infine un trasportatore anionico trasloca il fosfato inorganico liberato dal lume del reticolo endoplasmatico nel citosol.

Bibliografia

Nelson D.L., M. M. Cox M.M. Lehninger. Principles of biochemistry. 6th Edition. W.H. Freeman and Company, 2012

Roach P.J., Depaoli-Roach A.A., Hurley T.D and Tagliabracci V.C. Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes. Biochem J 2012;441:763-787. doi:10.1042/BJ20111416

Stipanuk M.H., Caudill M.A. Biochemical, physiological, and molecular aspects of human nutrition. 3rd Edition. Elsevier health sciences, 2012

Glicogeno: definizione, struttura e funzioni

Il glicogeno è un omopolisaccaride formato da molecole di glucosio. Chimicamente simile all’amilopectina, e per questo talvolta detto anche “amido animale”, rispetto a quest’ultima è più compatto, maggiormente ramificato e di dimensioni maggiori, raggiungendo un peso molecolare fino a 108 Da che corrisponde a circa 600000 molecole di glucosio.

Struttura del Glicogeno
Fig. 1 – Struttura del Glicogeno

Come nell’amilopectina anche nel glicogeno le molecole di glucosio nella catena principale e all’interno delle catene laterali sono unite da legami glicosidici α-(1→4). Le catene laterali sono unite alla principale tramite legami glicosidici α-(1→6); a differenza dell’amilopectina sono più frequenti, all’incirca una ogni 10 molecole di glucosio (anziché ogni 25-30 molecole di glucosio come nell’amilopectina) e sono costituite da un numero inferiore di molecole di glucosio.
Il glicogeno si deposita nel citosol della cellula in forma di granuli idratati di diametro da 1 a 4 µm e forma complessi con proteine regolatorie ed enzimi responsabili della sua sintesi e degradazione.

Funzioni

Il glicogeno, scoperto nel 1857 dal fisiologo francese Claude Bernard, è la forma di riserva di glucosio, e quindi anche di energia, degli organismi animali dove si ritrova nel fegato, nel muscolo (scheletrico e cardiaco) e in quantità minore in quasi tutti gli altri organi e tessuti.
Nell’uomo rappresenta meno dell’1% delle riserve energetiche dell’organismo (l’altra forma di deposito di energia, molto più abbondante, è rappresentata dai trigliceridi accumulati nel tessuto adiposo) ed è cruciale anche per il mantenimento dell’omeostasi glicemica.
Costituisce circa il 10% della massa del fegato e l’1% di quella dei muscoli; sebbene sia presente in concentrazione maggiore nel fegato, la quantità totale nel muscolo è decisamente superiore grazie alla maggiore massa di questo tessuto (nell’adulto non a digiuno 250 g rispetto ai 100 g del fegato).

  • Il glicogeno accumulato nel fegato è una riserva di glucosio che l’epatocita secerne in caso di necessità per mantenere costante la glicemia: se si considera la disponibilità di glucosio nell’organismo (soggetto di circa 70 Kg) nei fluidi corporei ne è presente una quantità che può fornire circa 40 kcal mentre dal glicogeno epatico, anche dopo un digiuno di una notte, si possono ottenere circa 600 kcal.
  • Il glucosio derivante dal glicogeno presente nel muscolo non lascia la cellula ed è utilizzato come fonte di energia per il muscolo che lavora.
  • Nel cervello ne è presente una piccola quantità localizzata principalmente negli astrociti. Si accumula durante il sonno ed è mobilizzato al risveglio, il che suggerisce un suo ruolo funzionale nel cervello cosciente; questa riserva di glucosio fornisce anche un moderato grado di protezione nei confronti dell’ipoglicemia.
  • Il glicogeno svolge un ruolo importante nelle cellule polmonari durante la vita fetale. Intorno alla 26° settimana di gestazione le cellule polmonari di tipo II iniziano ad accumularlo ed in seguito a sintetizzare il surfattante polmonare utilizzando il glicogeno accumulato al loro interno come principale substrato per la sintesi dei lipidi del surfattante stesso, di cui la dipalmitoilfosfatidilcolina è il componente più importante.
Glicogeno: Dipalmitoilfosfatidilcolina
Fig. 1 – Dipalmitoilfosfatidilcolina

Glicogeno ed alimenti

Dal punto di vista alimentare il glicogeno non ha pressoché importanza in quanto, dopo la morte dell’animale, va incontro ad una rapida degradazione in gran parte a glucosio e poi ad acido lattico; degno di nota che l’acidità che si sviluppa migliora gradualmente la consistenza e la conservazione della carne.
Le uniche possibili fonti alimentari sono le ostriche ed altri frutti di mare che vengono consumati praticamente vivi; ne contengono un 5%.

Nell’uomo l’accumulo di glicogeno si associa ad un aumento di peso conseguente a ritenzione di acqua: per ogni grammo di glicogeno accumulato si trattengono anche 3 grammi di acqua.

Bibliografia

Nelson D.L., M. M. Cox M.M. Lehninger. Principles of biochemistry. 6th Edition. W.H. Freeman and Company, 2012

Roach P.J., Depaoli-Roach A.A., Hurley T.D and Tagliabracci V.C. Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes. Biochem J 2012;441:763-787. doi:10.1042/BJ20111416

Stipanuk M.H., Caudill M.A. Biochemical, physiological, and molecular aspects of human nutrition. 3rd Edition. Elsevier health sciences, 2012

Sintesi degli acidi grassi a catena lunga

Nel caso in cui si consumi un eccesso di calorie in forma di carboidrati o proteine, tale surplus è utilizzato per la sintesi degli acidi grassi e quindi trigliceridi, cosa che non accade se l’eccesso di calorie proviene dai grassi stessi.

Vie metaboliche per la sintesi degli acidi grassi a catena lunga saturi e insaturi
Biosintesi degli Acidi Grassi Saturi e Insaturi a Catena Lunga

INDICE

Sintesi de novo degli acidi grassi negli animali e piante

La sintesi de novo degli acidi grassi è in gran parte simile tra le piante e gli animali.
Avviene nei cloroplasti delle cellule fotosintetiche delle piante superiori, e nel citosol delle cellule animali, attraverso l’azione concertata di due enzimi: l’acetil-CoA carbossilasi (EC 6.4.1.2) e l’acido grasso sintetasi (EC 2.3.1.85).
L’acido grasso sintetasi catalizza una sequenza ripetuta di 4 passaggi tramite la quale la catena acilica è allungata di due atomi di carbonio, all’estremità carbossilica, ad ogni passaggio attraverso il ciclo; questo processo in quattro tappe è il medesimo in tutti gli organismi.
Negli animali il sito primario per il metabolismo lipidico non è il tessuto adiposo ma il fegato. Il tessuto adiposo è comunque un organo importante in cui si verifica la sintesi degli acidi grassi, anche se negli esseri umani è meno attivo rispetto a molte altre specie animali.
Sebbene possano essere prodotti anche acido miristico, acido laurico e tracce di acido stearico, il prodotto principale della sintesi de novo sia nelle piante che negli animali è l’acido palmitico.
Da notare che in alcune piante, quali la palma e la noce di cocco, si verifica la terminazione della catena acilica prima che sia rilasciato l’acido palmitico: fino al 90% degli acidi grassi prodotti, e quindi presenti negli oli ricavati da questi vegetali, ha tra gli 8 (acido caprilico) ed i 14 (acido miristico) atomi di carbonio nella catena carboniosa (acido palmitico: 16 atomi di carbonio).

Sintesi degli acidi grassi a catena lunga saturi ed insaturi

L’acido palmitico è l’acido grasso saturo più comune nei lipidi di piante ed animali, ma generalmente non è presente in grandi quantità poiché può entrare in diverse vie metaboliche.
Infatti:

    • è il precursore dell’acido stearico;
    • può essere desaturato (inserzione di un doppio legame all’interno della catena dell’acido grasso) a dare acido palmitoleico, il precursore di tutti gli acidi grassi della famiglia omega-7, in una reazione catalizzata dall’enzima Δ9-desaturasi (EC 1.14.19.1). Questo enzima è ubiquitario sia nel regno animale che vegetale, è il più attivo del metabolismo lipidico nei tessuti di mammifero, ed è lo stesso che catalizza la desaturazione dell’acido stearico ad acido oleico (vedi sotto).
      La Δ9-desaturasi inserisce un doppio legame nella posizione 9-10 della catena carboniosa dell’acido grasso, posizione numerata a partire dall’estremità carbossilica della molecola. Se il substrato è l’acido palmitico, il doppio legame apparirà tra la posizione posizione n-7 ed n-8 della catena (stavolta numerate a partire dall’estremità metilica), producendo acido palmitoleico, dunque il capostipite della famiglia omega-7. Numerazione degli atomi di carbonio dell'acido palmitico e sito di azione della delta-9 desaturasiSe il substrato è l’acido stearico il doppio legame apparirà tra la posizione posizione n-9 ed n-10 della catena, e verrà prodotto l’acido oleico (vedi sotto).Numerazione degli atomi di carbonio dell'acido stearico e sito di azione della delta-9 desaturasi
  • Può essere esterificato in lipidi complessi.

Naturalmente nelle piante e negli animali ci sono acidi grassi sia con catene più lunghe sia con gradi di insaturazione maggiori rispetto a quelli visti, il tutto grazie a sistemi enzimatici (di nuovo di desaturazione e allungamento), che catalizzano reazioni di sintesi degli acidi grassi che sono organismo-, tessuto- e cellula specifiche.
Ad esempio l’acido stearico può essere:

  • allungato ad acido arachidico, acido beenico ed acido lignocerico, tutti acidi grassi saturi, in reazioni catalizzate da elongasi.
    Anche in questo caso, l’allungamento della catena si verifica, sia nei mitocondri che nel reticolo endoplasmatico liscio, attraverso l’aggiunta di unità a due atomi di carbonio alla volta all’estremità carbossilica dell’acido grasso, tramite l’azione dei sistemi di allungamento degli acidi grassi (in particolare gli acidi grassi a catena lunga e molto lunga, da 18 a 24 atomi di carbonio, sono sintetizzati sulla superficie citosolica del reticolo endoplasmatico liscio);
  • desaturato, come visto, nella reazione catalizzata dalla Δ9-desaturasi, a dare acido oleico, un acido grasso omega-9.
    Diversi ricercatori hanno supposto che la ragione per cui l’acido stearico non è ipercolesterolemizzante è la sua rapida conversione in acido oleico.

L’acido oleico è il punto di partenza per la sintesi di molti acidi grassi insaturi attraverso reazioni di allungamento e/o desaturazione.
Infatti:

    • l’allungamento della sua catena acilica per mezzo di un altro sistema enzimatico, l’acido grasso elongasi, produce acido gadoleico, acido erucico e acido nervonico, tutti acidi grassi monoinsaturi.
      Gli acidi grassi saturi ed i monoinsaturi della famiglia omega-9, in genere l’acido oleico (ma anche l’acido palmitoleico e gli altri omega-7) sono gli unici acidi grassi prodotti attraverso la sintesi de novo nei mammiferi.
    • Grazie all’azione consecutiva degli enzimi Δ12-desaturasi (1.14.19.6) e Δ15-desaturasi (EC 1.14.19.25), che inseriscono un doppio legame rispettivamente nella posizione posizione 12-13 e nella posizione 15-16 della catena carboniosa dell’acido grasso, l’acido oleico è convertito prima in acido linoleico, precursore di tutti gli acidi grassi polinsaturi omega-6, e quindi in acido alfa-linolenico, precursore di tutti gli acidi grassi polinsaturi omega-3 (acidi grassi polinsaturi che saranno prodotti a partire da questi precursori attraverso reazione ripetute di allungamento e desaturazione).Numerazione degli atomi di carbonio dell'acido oleico e siti di azione della delta-12 e delta-15 desaturasi
  • In caso di deficienza di acidi grassi essenziali, l’acido oleico può essere desaturato e allungato a dare la serie di acidi grassi polinsaturi omega-9, con accumulo soprattutto di acido Mead.

Sintesi degli omega-3 ed omega-6

I tessuti animali possono desaturare gli acidi grassi in posizione 9-10 della catena, grazie alla presenza della Δ9 desaturasi; come visto in precedenza se il substrato della reazione è l’acido palmitico il doppio legame apparirà tra le posizioni n-7 ed n-8 della catena, con l’acido stearico tra le posizioni n-9 ed n-10 portando così alla formazione rispettivamente di acido palmitoleico ed oleico.
Gli animali non possiedono la Δ12- e la Δ15-desaturasi, enzimi in grado desaturare i legami carbonio carbonio oltre la posizione 9-10 della catena, e non sono quindi in grado di sintetizzare de novo gli acidi grassi polinsaturi omega-3 ed omega-6 (che posseggono doppi legami anche oltre la posizione 9-10) che sono pertanto acidi grassi essenziali.
La Δ12- e la Δ15-desaturasi sono presenti nelle piante; sebbene molte piante terrestri manchino della Δ15-desaturasi, detta anche omega-3 desaturasi, il plancton e le piante acquatiche delle acque fredde la posseggono e producono quantità abbondanti di acidi grassi omega-3.

Bibliografia

Akoh C.C. and Min D.B. “Food lipids: chemistry, nutrition, and biotechnology”. CRC Press Taylor & Francis Group, 2008 3th ed. 2008

Bender D.A. “Benders’ dictionary of nutrition and food technology”. 2006, 8th Edition. Woodhead Publishing. Oxford

Burr G.O. and Burr M.M. A new deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet. Nutr Rev 1973;31(8):148-149. doi:10.1111/j.1753-4887.1973.tb06008.x

Chow Ching K. “Fatty acids in foods and their health implication”. 3rd Edition. CRC Press Taylor & Francis Group, 2008

Rosenthal M.D., Glew R.H. Mediacal biochemistry. Human metabolism in health and disease. John Wiley & Sons, Inc. 2009

Stipanuk M.H., Caudill M.A. Biochemical, physiological, and molecular aspects of human nutrition. 3rd Edition. Elsevier health sciences, 2012