Acido arachidonico: struttura, sintesi, cascata e fonti alimentari

Acido arachidico: contenuti in breve

Struttura chimica dell’acido arachidonico

L’acido arachidonico è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio e con quattro doppi legami tutti in configurazione cis (Z).
Poiché il primo doppio legame, rispetto all’estremità metilica, è in posizione 6, la molecola appartiene al gruppo degli acidi grassi polinsaturi omega-6 od n-6, e viene indicata in notazione shorthand come 20:4n-6.
L’acido arachidonico è anche un membro del gruppo degli “acidi grassi a catena molto lunga”, ossia acidi grassi composti da 20 o più atomi di carbonio.

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Proprietà dell’acido arachidonico

Acido Arachidonico
Fig. 1 – AA

Peso molecolare: 304,46688  g/mol
Formula molecolare: C20H32O2
Nome IUPAC: acido (5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosa-5,8,11,14-tetraenoico
Numero CAS: 506-32-1
PubChem: 444899

Ha un punto di fusione a -49,5 °C (-57,1 °F; 223,6 K), e un punto di ebollizione a 170 °C (338 °F; 443,1 K) a 1,50E-01 mm Hg.

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Sinonimi dell’acido arachidonico

AA
Acido cis-5,8,11,14-eicosatetraenoico
Acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico
Acido 5,8,11,14-icosatetraenoico

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Metabolismo dell’acido arachidonico

Acido Arachidonico
Fig. 2 – Posizioni sn dei Fosfolipidi

Le cellule ed i tessuti dei mammiferi sono ricche di AA, presente soprattutto nei loro fosfolipidi, dove, senza dubbio, è l’acido grasso polinsaturo più importante, in genere è localizzato in posizione sn-2.
Negli adulti che seguano una tipica dieta occidentale il suo contenuto varia a seconda del tipo di cellule analizzate. Il valore più alto si osserva nelle piastrine, dove costituisce circa il 25% degli acidi grassi dei fosfolipidi. Valori via via decrescenti si ritrovano nelle cellule mononucleate, 22%, nel fegato, 20%, negli eritrociti e nel muscolo scheletrico, 17%, nei neutrofili, 15%, e nel muscolo cardiaco, 9%.
L’acido arachidonico può avere due origini:

  • può essere sintetizzato de novo;
  • può essere assunto preformato con la dieta.

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Sintesi de novo dell’acido arachidonico

Acido Arachidonico
Fig. 3 – Sintesi de Novo di AA

L’acido arachidonico può essere sintetizzato a partire da precursori endogeni, in particolare dall’acido linoleico, il principale acido grasso polinsaturo presente nella dieta occidentale oltre che un acido grasso essenziale.
La sua sintesi, che avviene a livello del reticolo endoplasmatico, si compone di tre reazioni, due di desaturazione ed una di allungamento.

  • Nella prima reazione, l’acido linoleico viene desaturato a dare l’acido gamma-linolenico (18:3n6), in una reazione catalizzata dalla Δ6-desaturasi (EC 1.14.19.3), l’enzima limitante dell’intera via. L’attività dell’enzima è influenzata da deficienze nutrizionali e da processi infiammatori.
  • Nella seconda reazione, l’acido γ-linolenico viene allungato a dare l’acido diomo-gamma-linolenico, in una reazione catalizzata dalla elongasi 5.
  • Infine l’acido diomo-γ-linolenico viene desaturato a dare AA, in una reazione catalizzata dalla Δ5 desaturasi (E.C. 1.14.19.44). L’enzima sembra essere potenzialmente limitante in caso di supplementazione con acido γ-linolenico, tanto che la maggior parte dell’acido diomo-gamma-linolenico prodotto si inserisce in posizione sn-2 dei fosfolipidi, al pari di AA. La sua attività è influenzata da fattori nutrizionali e ambientali.

Basandosi su esperimenti condotti su modelli animali, è stato supposto che anche nell’uomo un aumento dell’assunzione di acido linoleico potesse incrementare la sintesi di AA. Da ciò sono conseguite raccomandazioni sulla limitazione della sua assunzione per ridurre i livelli tissutali di AA (vedi sotto).
Tuttavia è stato dimostrato che non esiste un effetto dose-risposta tra l’assunzione di acido linoleico ed i livelli tissutali di AA in soggetti che consumino una dieta di tipo occidentale. Questi risultati sono supportati anche dall’osservazione che, negli adulti, il tasso di conversione dell’acido linoleico plasmatico/sierico in AA è molto basso, essendo compreso tra lo 0,3% e lo 0,6%. Ma perché? Sembrerebbe che il fattore limitante non sia la saturazione tissutale di AA, ma la reazione catalizzata dalla Δ6-desaturasi, poiché ad esempio i livelli di AA nei fosfolipidi del sangue aumentano a seguito di somministrazione di acido γ-linolenico e di AA stesso.

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Derivati dell’acido arachidonico ed infiammazione

Acido Arachidonico
Fig. 4 – Derivati di AA

L’analisi del metaboloma dell’acido arachidonico evidenzia la presenza di una ampia costellazione di derivati, quali acidi grassi polinsaturi con livelli di insaturazione maggiori e catena carboniosa più lunga, come anche numerosi lipidi bioattivi, tra cui alcuni dotati di attività proinfiammatoria, altri di attività antinfiammatoria o in grado di promuovere la risoluzione degli insulti infiammatori. Appartengono al gruppo dei lipidi bioattivi numerose molecole differenti, quali ad esempio i ligandi per i recettori degli endocannabinoidi, come l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo, i derivati nitrati dell’acido arachidonico, che sono molecole di segnalazione infiammatoria e vascolare, ma soprattutto gli eicosanoidi.

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Acido arachidonico ed eicosanoidi

Gli eicosanoidi, potenti mediatori ad azione autocrina e paracrina, sono un gruppo di acidi grassi ossigenati a 20 atomi di carbonio, il cui principale precursore, ma non l’unico, è l’acido arachidonico. Altri precursori sono l’acido linoleico, l’acido diomo-gamma-linolenico, e l’EPA.
La loro sintesi, come quella degli altri lipidi bioattivi derivanti da AA è preceduta dal suo rilascio dai fosfolipidi di membrana in una reazione catalizzata dalla fosfolipasi A2. Una seconda via di rilascio di AA, minoritaria, è rappresentata dalla sua liberazione, via idrolisi, dal diacilglicerolo o DAG, in una reazione catalizzata dalla  DAG lipasi.
Le vie che dall’acido arachidonico portano alla sintesi degli eicosanoidi sono conosciute come “cascata dell’arachidonato”, ed è possibile individuarvi tre vie principali, che prendono il nome dall’enzima che catalizza la prima reazione di ogni via.

  • La via della ciclossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla prostaglandina-endoperossido sintasi o ciclossigenasi (E.C. 1.14.99.1).
    L’enzima è presente in due forme isoenzimatiche indicate come ciclossigenasi 1 e 2 o COX-1 e COX-2.

COX-1 è l’isoenzima costitutivo presente nella maggior parte delle cellule, tranne i globuli rossi.
COX-2 è l’isoenzima inducibile. L’enzima è espresso in modo costitutivo ed in assenza di infiammazione in tessuti ed organi quali l’epitelio gastrico, il cuore, il rene, il sistema vascolare ed il cervello, mentre può essere indotto da stimoli infiammatori in cellule quali le cellule epiteliali, i globuli bianchi e le cellule muscolari lisce.

Questa via porta alla sintesi di diverse prostaglandine (PG) della serie 2,  e i loro derivati trombossani (TX), anch’essi della serie due, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di due doppi legami carbonio-carbonio.
Alcune di queste molecole sono dotate di attività proinfiammatoria, come la prostaglandina E2 o PGE2, altre antiinfiammatoria, come il trombossano A2 o TXA2.

  • La via della lipossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata dalla arachidonato 5-lipossigenasi o 5-LOX (EC 1.13.11.34), e che porta alla formazione dell’acido 5-idroperossieicosatetraenoico o 5-HPETE, acronimo dell’inglese 5(S)-hydroperoxyeicosatetraenoic acid.
    Attraverso questa via sono sintetizzati leucotrieni (LT) della serie 4, cosiddetti per la presenza nella loro struttura di quattro doppi legami carbonio-carbonio.
    Sono molecole dotate di attività proinfiammatoria, come il leucotriene B4 o LTB4. Dai leucotrieni della serie 4 possono derivare le lipossine (LX), eicosanoidi con attività antinfiammatorie, come la lipossina A4 o LXA4 e la lipossina B4 o LXB4.
  • La via della epossigenasi, in cui la prima reazione è catalizzata da una delle citocromo P450 epossigenasi.
    Questa via porta alla formazione di acidi epossieicosatrienoici o EET, acronimo dell’inglese epoxyeicosatrienoic acid, molecole con attività vasorilassante, effetti profibrinolitici come anche effetti antiinfiammatori. In vivo, gli EET sono rapidamente metabolizzati in acidi diidrossieicosatrienoici o DHET, acronimo dell’inglese dihydroxyeicosatrienoic acids, in reazioni catalizzate dalla epossi idrolasi solubile. I DHET sono molecole metabolicamente meno attive degli EET.
    Sono raggruppate in questa via metabolica anche altre due serie di reazioni iniziate da altre citocromo P450 ossidasi a funzione mista, cui appartengono enzimi in grado di portare alla formazione di acidi idrossieicosatetraenoici o HETE, acronimo dell’inglese hydroxyeicosatetraenoic acids, alcuni dei quali sono epimeri dei prodotti formati dalla lipossigenasi, e acidi monoidrossieicosatetraenoici omega-ossidati.

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Acidi grassi polinsaturi derivanti dall’acido arachidonico

AA può anche essere convertito in acido n6-docosapentaenoico (22:5n6), attraverso quattro reazioni, di cui le prime tre avvengono nel reticolo endoplasmatico, mentre l’ultima nei perossisomi (vedi Fig. 4).

  • Nella prima reazione si verifica il suo allungamento, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2 o Elovl2 o dalla elongasi 5 o Elovl5 (per entrambe EC 2.3.1.199), a dare l’acido adrenico (22:4n6).
  • L’acido adrenico è allungato, nella reazione catalizzata dalla elongasi 2, a dare l’acido n6-tetracosatetraenoico (24:4n6).
  • L’acido n6-tetracosatetraenoico è desaturato, nella reazione catalizzata dalla Δ6-desaturasi (EC 1.14.19.3), a dare l’acido n6-tetracosapentaenoico (24:5n6).
  • Nell’ultimo passaggio, l’acido n6-tetracosapentaenoico è soggetto a β-ossidazione perossisomiale, a dare l’acido n6-docosapentaenoico (22:5n6).

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L’acido arachidonico fa male?

L’idea che l’acido arachidonico sia pericoloso deriva dal fatto che:

  • diversi tra i suoi derivati sono coinvolti in molte patologie avendo azione proinfiammatoria;
  • lo stesso acido arachidonico in forma libera è un potente aggregante piastrinico, un immunosoppressore ed induce risposte infiammatorie;
  • gli effetti salutari degli omega-3 frequentemente coinvolgono un “antagonismo” con AA: spesso infatti lo sostituiscono in parte nei fosfolipidi di membrana e ne inibiscono il metabolismo ad eicosanoidi;
  • uno studio pubblicato nel 1975, in cui venivano somministrati a volontari sani 6 g/die di AA, fu interrotto a causa di un aumento drammatico ex vivo dell’aggregazione piastrinica, un evento protrombotico.

Va però sottolineato che spesso gli effetti delle molecole sopracitate sono stati osservati solo in certi tessuti o cellule ed in condizioni non fisiologiche, come lo studio del 1975, per cui tali effetti, come la loro efficacia in condizioni fisiologiche rimangono da definire.
Di contro, in soggetti che assumevano 1,5 g/die di acido arachidonico non sono state evidenziate variazioni nei marker dell’infiammazione, su una serie di funzioni immunitarie, ne sulla reattività piastrinica o il tempo di sanguinamento. Tutto questo indica che una sua assunzione fino a 1,5 g/die in soggetti adulti sani non sembra avere effetti avversi.
Infine va sottolineato che AA, quando presente nelle formulazioni per i neonati in combinazione con DHA, si associa ad una miglior crescita e sviluppo, e nei prematuri all’ottenimento di uno sviluppo immunologico simile a quello dei bimbi allattati al seno, riducendo anche il rischio di enterocolite necrotizzante. Tutto ciò suggerisce un suo ruolo importante nella normale crescita e sviluppo dei neonati.

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Fonti alimentari di acido arachidonico

Nella dieta dell’uomo fonti importanti sono le carni, le uova e il pesce.
Nelle carni è presente sia nei tagli magri, dove è concentrato nei fosfolipidi di membrana, che nel grasso visibile. Particolarmente ricco risulta essere il grasso del maiale, ad esempio circa 11 mg/g di AA nel lardo, mentre tra i tagli magri i più ricchi sono quelli dell’anatra. Le carni, sia tagli magri che grassi, con le quantità minori di AA sono quelle di manzo ed agnello.
Tra i pesci si ricordano ad esempio il tonno ed il salmone, con circa 3 mg/g , e le arringhe,con 0,4 mg/g. L’assunzione media giornaliera in un adulto che segua una dieta occidentale è stata stimata essere compresa tra 50 e 300 mg.

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